E se o nosso metabolismo puder ajudar a combater a covid-19?  

Investigação coordenada pela Universidade Nova de Lisboa está a estudar a forma como as vulnerabilidades metabólicas podem agravar a infeção pelo novo coronavírus. Em causa estão os problemas relacionados com a falta de vitamina D e as bactérias intestinais, e a ideia é encontrar soluções. Este texto foi publicado originalmente no dia 10 de maio e faz parte de um lote de trabalhos relacionados com a covid-19 que o DN está a republicar.

Quando um grupo de investigadores italianos publicou em abril um artigo em que mostrava que os doentes mais graves de covid-19 tinham níveis de vitamina D quase inexistentes e propunham que ela lhes fosse administrada como parte do tratamento no hospital, a professora e investigadora Conceição Calhau, da Nova Medical School da Universidade Nova de Lisboa, e do CINTESIS - Centro de Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde, não ficou surpreendida. Bem ao contrário. Aqueles dados vinham ao encontro do que já se sabe sobre o papel fundamental da vitamina D para o funcionamento do sistema imunitário, e em particular na proteção contra as infeções respiratórias.

Ao seu olhar de bioquímica e especialista em nutrição, a relação estreita entre a gravidade das infeções pelo novo coronavírus e os níveis deficitários daquela vitamina relatada pelos cientistas italianos era óbvia. E acabou por se tornar o ponto de partida para uma catadupa de perguntas novas.

Poderia, por exemplo, a dimensão excecional da epidemia em Itália, para além de outros fatores eventualmente em jogo, estar relacionada com níveis mais baixos de vitamina D na população italiana? Nesse caso, como poderiam correr as coisas por cá, sabendo-se há algum tempo que os povos do Sul da Europa, Portugal incluído, têm margens substanciais das suas populações com défices crónicos desta vitamina? E como verificar se esta eventual vulnerabilidade metabólica pode ser decisiva para a gravidade da infeção pelo Sars-cov-2 nos diferentes doentes?

Indo ao coração do problema, e tendo em conta o muito que ainda se desconhece sobre este coronavírus e a infeção que provoca, qual poderá ser, afinal, o papel das vulnerabilidades metabólicas relacionadas com a vitamina D na gravidade da infeção pelo Sars-cov-2?

Com todas estas perguntas em mente, a professora e investigadora da Nova Medical School decidiu mergulhar no assunto.

O seu objetivo é perceber, a partir de doentes de covid-19 em Portugal, qual é exatamente o contributo da deficiência em vitamina D na gravidade da infeção pelo Sars-cov-2, verificar se existe nos doentes uma base genética que determine uma produção menos eficiente daquela vitamina e, a confirmarem-se essas hipóteses, produzir recomendações para uma eventual suplementação vitamínica dirigida aos grupos de risco para a covid-19.

Os dados sobre a vitamina D dos doentes já começaram a ser recolhidos, mas a equipa ainda está à procura de financiamento para o projeto.

Esta não é, no entanto, a única investigação através da qual Conceição Calhau e a sua equipa pretendem relacionar as questões metabólicas com a covid-19 e os seus diferentes graus de severidade.

Num segundo estudo, que também já está a decorrer, o objetivo é avaliar a relação entre o microbiota dos doentes de covid-19 em Portugal e a gravidade da infeção - o microbiota é conjunto de microrganismos que vive no intestino humano, e que é constituído por milhões de bactérias que são vitais para o seu funcionamento equilibrado.

O projeto conta com um financiamento de 50 mil euros - 30 mil do programa especial de financiamento da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) para a investigação científica em covid-19, e outros 20 mil do de uma instituição internacional, a Biocodex Microbiota Foundation.

"Há muito que estudamos na população portuguesa a relação entre o microbiota e o sistema imunitário, por isso não foi difícil olhar para isto e pensar nesta investigação", diz Conceição Calhau.

Uma vez que o microbiota intestinal tem um papel determinante na imunidade, a hipótese que se coloca é a de que o perfil de bactérias presentes no intestino pode proporcionar uma maior vulnerabilidade à doença.

Por isso os investigadores vão olhar para os diferentes graus de severidade da doença, e tentar relacioná-los com os padrões e os seus eventuais desequilíbrios no microbiota dos doentes e, a partir daí, identificar estratégias alimentares ou de suplementação probiótica, que permitam reforçar a resposta imunitária à covid-19.

Em julho haverá certamente novidades.

Coincidência, ou algo mais?

Tal como acontece em relação a quase tudo no organismo humano, também a produção de vitamina D se torna menos eficiente à medida que a idade avança. E, como se não bastasse, uma grande parte das pessoas mais velhas, pelas suas condições de saúde, toma regularmente medicamentos que muitas vezes interferem com a capacidade de síntese daquela vitamina. Por isso, estas pessoas têm muitas vezes níveis deficitários desta vitamina. E o mesmo acontece com quem sofre de alguns problemas crónicos de saúde, como acontece com a obesidade ou a diabetes.

O que é isto tem a ver com a covid-19? Não se sabe ainda ao certo. Mas pode ter - e muito. E é exatamente isso que a equipa de Conceição Calhau quer tirar a limpo.

"Hoje sabe-se que a vitamina D é muito importante para os vários sistemas do organismo, porque tem efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e antimicrobianos, e sobretudo temos evidências científicas de que ela tem um efeito protetor no caso das infeções respiratórias causadas por vírus", conta a investigadora.

Passados cinco meses sobre o início da pandemia, que surgiu na China no final do ano passado e rapidamente alastrou ao resto do mundo, infetando milhões de pessoas e matando muitos milhares, confirma-se que os principais grupos de risco são, justamente, as pessoas mais velhas e as que sofrem de doenças crónicas, como a diabetes, a hipertensão, ou a obesidade. Será apenas coincidência?

Conceição Calhau espera ter uma resposta dentro de três meses. Nessa altura já terá os dados preliminares do projeto de investigação que está a desenvolver em colaboração com os médicos Fausto Pinto, do Hospital de Santa Maria e diretor da Faculdade Medicina da Universidade de Lisboa, e Tiago Guimarães, do Hospital de São João e da Faculdade de Medicina do Porto, e da investigadora em bioinformática Ana Teresa Freitas, professora do Instituto Superior Técnico, fundadora e atual CEO da startup tecnológica HeartGenetics.

A equipa vai avaliar amostras de pelo menos 60 doentes dos Hospitais de Santa Maria, em Lisboa, e de São João, no Porto - mas no final deverão ser muitos mais porque há parceiros de Itália, Espanha e Brasil que também pretendem participar no estudo.

O objetivo é então relacionar os níveis de vitamina D observados nos doentes com os graus de severidade da covid-19.

"Vamos incluir doentes ligeiros, moderados e graves e avaliar a sua história clínica e os respetivos níveis de vitamina D, para perceber se existe uma relação", adianta a professora e investigadora da Nova Medical School.

Outra vertente importante será a avaliação dos perfis genéticos dos doentes em relação à produção de vitamina D, que não é igual para todas as populações.

Uma das hipóteses em cima da mesa é a de que uma parte significativa da população portuguesa poderá ter no seu genoma variantes genéticas que determinam uma produção menos eficiente desta vitamina e estudo pretende verificar se isso é mesmo assim.

Duas variantes para um gene

A maior parte (cerca de 80%) da vitamina D é produzida através da pele, a partir da exposição à luz solar. Os 20% restantes vamos buscá-los à alimentação, ou a suplementos, como o peixe e a carne, e óleo de fígado de bacalhau. Mas os seres humanos não produzem todos as mesmas quantidades de vitamina D: há grupos populacionais cujo organismo é menos eficiente a fazê-lo, e isso está inscrito no seu ADN.

"É um produto da evolução humana ao longo de milhares de anos", explica a investigadora Ana Teresa Freitas, que fará a análise do perfil genético dos doentes para esta característica.

A base genética do metabolismo da vitamina D é hoje bem conhecida. Um gene, o DHCR7, é o responsável pela produção da vitamina D a partir da exposição solar e depois há outros seis que regulam o seu metabolismo no organismo.

Mas, no decurso da evolução humana, estes genes ganharam variantes, e o DHCR7 é um caso exemplar.

"O gene sofreu alterações para uma adaptação ao ambiente, consoante a disponibilidade da luz solar", explica Ana Teresa Freitas.

"Nos povos de regiões muito luminosas, mudou para se tornar menos eficiente, de forma a diminuir a produção de vitamina D face à grande disponibilidade de luz. Ao contrário, nas populações das geografias com menos luz, alterou-se para se tornar mais eficaz".

Os estudos de genética das populações mostram essa distribuição da variabilidade do DHCR7. Cerca de 80% da população africana tem a variante menos eficiente do gene, enquanto a sua prevalência nas populações do norte da Europa é de apenas 5%. Já em países como a Finlândia, a Noruega ou a Suécia, cerca de 95% da população tem justamente a variante mais produtiva.

"Apesar disso, países como a Finlândia optaram por fazer a suplementação das suas populações para a vitamina D, sobretudo porque nas últimas décadas a vida se tornou mais sedentária e as pessoas já não passam tanto tempo ao ar livre", diz Ana Teresa Freitas.

Para as populações do sul da Europa, os dados mostram uma maior variabilidade para este gene, com uma presença significativa da variante menos eficiente em países como a Itália ou a Espanha.

Por outro lado, avaliações recentes tornaram evidente que nestes países, incluindo em Portugal, existem largas faixas da população que são deficitárias em relação a esta vitamina.

Algo que dá que pensar no contexto da presente pandemia. "Queremos por isso avaliar esta questão para os doentes portugueses", sublinham as duas investigadoras

Pistas não faltam, e uma mais curiosas está, aliás, na base de dados da HeartGenetics, como conta Ana Teresa Freitas.

"Desenvolvemos testes genéticos para várias características relacionadas com a saúde e o bem estar, e um deles é justamente para o gene DHCR7", explica a investigadora.

"Eu estava à espera de uma prevalência na população portuguesa da ordem dos 10% da variante menos eficiente do gene, à semelhança do que acontece noutros países do Sul da Europa, mas a percentagem que encontramos é muito maior".

No total dos nove mil perfis no banco de dados da HeartGenetics, a prevalência da variante menos eficiente do DHCR7 chega aos 25%. "É bastante", resume Ana Teresa Freitas.

Além da confirmação mais antropológica de uma grande influência africana no genoma da população portuguesa, esta informação é muito relevante em termos de saúde pública, garante a investigadora.

"Estas pessoas deviam ter pelo menos 30 minutos de exposição solar diária em horas não críticas", sublinha.

Dos resultados do projeto, a equipa espera justamente obter conclusões que permitam fazer recomendações úteis do ponto de vista da saúde pública, nomeadamente em relação à necessidade de maior exposição solar ou de suplementação vitamínica para determinados grupos da população.

Melhorar a resistência à doença

No projeto que vai relacionar o microbiota com a gravidade da infeção de covid-19, a equipa de investigação de Conceição Calhau tem esta mesma filosofia. A ideia é chegar a conclusões que permitam fazer recomendações que contribuam para melhorar a situação dos doentes de covid-19, ou para a prevenção em grupos de risco para a doença.

Para isso os investigadores vão analisar amostras de doentes dos hospitais de São Francisco Xaxier, Cuf Infante Santo e Curry Cabral em Lisboa, o de São João, no Porto, e o de São Sebastião, em Santa Maria da Feira, numa cobertura geográfica abrangente.

"No início estavam apenas envolvidos três hospitais, mas ao ouvirem falar do estudo os outros contactaram-me e juntaram-se ao projeto", conta Conceição Calhau.

A recolha de amostras já se iniciou - "são amostras de fezes", especifica a investigadora - e no final a equipa espera ter um número bastante superior aos 60 pacientes que eram a meta traçada inicialmente.

Com a parceria do laboratório Germano de Sousa, que fará a análise genética de todas as amostras, a equipa pretende fazer o varrimento de todas as bactérias presentes em cada amostra e, a partir, daí identificar eventuais desequilíbrios no microbiota dos doentes de covid-19.

"Não estamos à procura de uma bactéria em particular, mas de famílias de bactérias. Entre os doentes ligeiros e os mais graves pode haver diferenças importantes do ponto de vista do microbiota intestinal, e estou à espera de encontra-las", admite a investigadora.

Tem bons motivos para isso. A sua equipa há muito que faz investigação nesta área, na população portuguesa, para obesidade e a diabetes.

Nas pessoas saudáveis, os milhões de bactérias que coexistem nos intestinos estão em equilíbrio e convivem em harmonia com o organismo. Mas em caso de disbiose, ou desequilíbrio, em que as bactérias "boas" se perdem, ou as "más" proliferam, há consequências metabólicas visíveis. E, como existe uma associação muito estreita entre o microbiota intestinal e o sistema imunitário, tal como acontece com a vitamina D, as pessoas acabam por ficar mais vulneráveis às doenças, e nomeadamente a infeções.

O estudo pretende verificar como se passam as coisas a este nível para os doentes de covid-19, e se de fato existem fragilidades no seu microbiota intestinal. No final de julho, Conceição Calhau conta já ter "um número significativo de dados para tirar conclusões robustas".

A partir daí, sublinha, "será mais fácil desenhar uma intervenção" que pode passar, por exemplo, pela eventual "reposição de bactérias em falta nestes doentes, ou por recomendações gerais que permitam ultrapassar este tipo de vulnerabilidades.

Os resultados, no final, dirão.

Este artigo faz parte de uma série dedicada aos investigadores portugueses e apoiada por abbvie

(Publicado originalmente a 10 de maio de 2020)

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