O que interfere com a memória no envelhecimento?

Quando é que a perda de memória normal do envelhecimento se transforma numa doença? Quando é que começamos a perder células, de forma irreversível? E porquê? Que influência têm fatores como o stresse crónico, traumas ou o trabalho por turnos no desenvolvimento da doença de Alzheimer? Estas são das algumas das perguntas a que a investigação da neurocientista Luísa Lopes tenta responder.

A equipa que lidera no Instituto de Medicina Molecular (IMM) João Lobo Antunes estuda "os mecanismos moleculares da memória e quais são os factores que podem exacerbar ou atenuar os défices cognitivos no envelhecimento" - uma investigação que lhes valeu o prémio Mantero Belard 2018 (um dos Prémios Santa Casa Neurociências).

"Achámos que a nossa investigação não era muito aplicada, não é muito clínica, e achámos que não nos iam escolher. Mas curiosamente foi escolhida. Tínhamos alguns resultados preliminares, mas na altura até nem tínhamos financiamento nenhum", recorda a neurocientista. Luísa Lopes acredita que a investigação foi escolhida porque os ensaios clínicos para a doença de Alzheimer têm falhado e os cientistas voltaram-se novamente para os mecanismos fundamentais para perceber se os conceitos que estão a ser usados estão corretos. "Tem-se tentado olhar agora para os mecanismos fundamentais do envelhecimento e o nosso projeto veio nesta fase em que se tentam novas formas de perceber a doença."

O projeto que agora ganhou um financiamento de 200 mil euros para três anos está a ser feito em parceria com uma equipa francesa e pretende responder a duas questões: "Perceber que alvos moleculares há nesta fase do desenvolvimento e que genes novos vamos identificar, que proteínas vamos identificar e qual é a função delas." Em três anos, a equipa vai ainda testar estas hipóteses em amostras humanas e espera chegar a conclusões que permitam perceber melhor a doença de Alzheimer.

Foi um professor de neurobiologia que trouxe Luísa Lopes da licenciatura de Bioquímica para as neurociências. Começou com um estágio de um ano, depois da licenciatura, e acabou num doutoramento na área da memória, feito em Lisboa, Suécia e Inglaterra. Passou pelo privado - num dos gigantes mundiais da indústria alimentar -, onde estudou como o que ingerimos pode influenciar a função cognitiva. Um trabalho que a levou a interessar-se pelos fatores de risco da perda de memória, como o trabalho por turnos e o stresse crónico e se isso pode ou não aumentar a vulnerabilidade para a doença neurodegenerativa mais ligada à memória - a doença de Alzheimer.

Nos seus estudos, Luísa Lopes tem trabalhado com a ideia de que "o envelhecimento normal fisiológico é saudável, ou seja, embora a pessoa tenha uma perda de capacidade cognitiva, esta é facilmente distinguível de quando há perda de células nervosas". E essa é a grande diferença, já que, "ao contrário do que se pensava, no envelhecimento não há perda significativa de células nervosas nestas áreas da memória".

E embora ainda não se saiba porque é que determinada pessoa tem uma doença neurodegenerativa e outra pessoa não, para já a investigação de Luísa Lopes está focada em perceber que mecanismos podem exacerbar a passagem de um envelhecimento saudável para uma doença. Nesse sentido tem sido feito trabalho sobre o stresse crónico e situações de traumas extremos, que "parecem poder aumentar esta vulnerabilidade".

Nesta busca, Luísa Lopes e a sua equipa descobriram também que os fármacos análogos da cafeína têm um efeito pró-cognitivo, podendo ajudar nas situações de stresse crónico e disfunção circadiana (trabalho por turnos).

As investigações sobre o Alzheimer incidem sobre o hipocampo, que é a zona do cérebro que interfere com a memória e fica lesionada nesta doença.

A equipa de Luísa quer descobrir porque é que passamos de uma fase normal de envelhecimento para uma fase em que há perda de células, "porque essa sim é irreversível", sublinha a neurocientista. Isto porque os seres humanos não têm grande regeneração de neurónios - "temos os mesmos neurónios que tínhamos quando nascemos e a maioria dos neurónios, quando se perdem, perdem-se".

"Os neurónios são como árvores, têm ramos, e um sinal de que não estão muito bem é quando começam a perder esses ramos. Mas não perdem ainda o tronco da árvore, aí sim é irreversível. Ao perder os ramos, há vários fármacos que conseguem reverter este desbaste. Intervir nesta fase é o ideal", aponta a investigadora.

Na procura de formas de impedir a neurodegeneração, há investigações que estão a ser desenvolvidas para se perceber quais são os factores de risco que levam a que os neurónios percam ramos, e embora muitos já estejam identificados, não se sabe porque é que são fatores de risco, explica Luísa Lopes. Ou seja, não se sabe qual é a proteína que está ativada, qual é o recetor, quais são os genes que são responsáveis. E esta é "uma parte do nosso trabalho". A outra parte, acrescenta, "é perceber com as ferramentas que temos, ou com os fármacos que existem, modelar a expressão deste gene, bloquear um recetor, o que será mais fácil assim que eles estejam identificados". É aqui que entram os fármacos análogos da cafeína, que se sabe poderem "diminuir o risco de doença de Alzheimer, sobretudo nas mulheres". Uma evidência que "é forte", embora não se saiba muito bem "como é que isso acontece". No laboratório são usados fármacos "mais seletivos do que a cafeína, ou seja, têm menos efeitos secundários, menos efeitos noutros recetores, porque já sabemos qual é o recetor no qual ela atua para ter este efeito pró-cognitivo". As recomendações internacionais são exatamente para o consumo de dois a três cafés diários para que tenham este efeito protetor da doença de Alzheimer, nas mulheres, e da doença de Parkinson, nos homens.

Estas conclusões em torno dos fatores de risco chegam após sete, oito anos de trabalho de Luísa Lopes e da sua equipa. Mas a meta pode ainda estar longe: "A pergunta conceptual do que é que causa o envelhecimento precoce da memória pode demorar 20, 30 anos a ser respondida." Daí que os cientistas acabem por concentrar-se depois em perguntas "muito focadas", para que se vá chegando às respostas em menos tempo.

Luísa Lopes está envolvida em dois projetos: um focado em "perceber como é que esta disfunção circadiana pode influenciar a memória (um projeto financiado pela Fundação Bial); e outro, financiado pela Santa Casa, que tenta perceber quais são as funções das proteínas sinápticas. A cientistas explica que as sinapses são as zonas mais dinâmicas dos neurónios, a zona na qual eles comunicam, e que "nós sabemos muito pouco sobre como é que estas proteínas no envelhecimento normal se comportam". Este projeto é para as estudar e "perceber que modificações subtis que elas têm no envelhecimento e que possam dar pistas para a neurodegeneração."