E se a chave na resposta às infeções estiver num outro sistema que não o imunitário?

Nos dez anos que passou em Harvard, para onde foi inicialmente fazer o seu pós-doutoramento e onde se estabeleceu como membro da Faculdade de Medicina, Miguel Soares viveu um daqueles "momentos eureka" que marcam os avanços da ciência - e, no caso, a carreira científica deste investigador nascido na Bélgica nos anos 1960, filho de uma das mais conhecidas artistas portuguesas da sua geração (a atriz Lídia Franco) e que desde 2004 dirige o seu próprio laboratório no Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), em Oeiras. Aqui, Miguel avança no caminho destapado em Harvard e vai decifrando os segredos de algo tão ou mais importante do que o sistema imunitário na resposta do corpo humano às infeções: o nosso "sistema metabólico".

Na prestigiada universidade norte-americana, Miguel trabalhava com Fritz H. Bach, descendente de uma família judia austríaca que escapou ao nazismo na II Guerra Mundial e se tornou um dos cientistas pioneiros no campo da imunologia de transplantes. Trabalhava, portanto, "em transplantes de órgãos" quando se deparou com a tal descoberta transformadora. "Apercebemo-nos de que os órgãos transplantados, para não serem rejeitados pelo sistema imunitário, tinham de ativar um mecanismo de defesa. No fundo, o órgão tinha de expressar genes - informação contida no nosso genoma - que o ajudavam a funcionar e que não deixavam que o sistema imune o rejeitasse", recorda o investigador.

Entre esses genes, "havia um fenomenal, que se chama heme-oxigenase-1", ou HO-1. A particularidade desse gene, descobriu a equipa, era codificar uma proteína que produz um gás chamado monóxido de carbono. O que justifica a famosa expressão de descoberta atribuída ao matemático grego Arquimedes de Siracusa: eureka! "Descobrimos que a produção de monóxido de carbono era essencial para manter o órgão a funcionar."

CitaçãocitacaoQuando somos infetados, o sistema imunitário está a combater o agente patogénico, mas os órgãos vitais têm de continuar a funcionar, senão de nada serve eliminar o patógeno.

A partir daí, abriu-se um mundo de novas vias a explorar que Miguel Soares vai percorrendo hoje em dia, com o epicentro numa ideia que pode revolucionar a forma como combatemos as infeções, sejam elas provocadas por vírus, bactérias ou parasitas, desde a covid-19 à malária ou à sépsis, a infeção generalizada que é uma das principais causas de morte em todo o mundo e sobre a qual o investigador tem vários estudos publicados.

No fundo, o que Miguel vem demonstrando ao longo dos últimos anos é que esse sistema metabólico, ou seja, a capacidade dos vários órgãos em reprogramar o seu metabolismo na forma como reagem perante determinadas agressões, pode ser tão ou mais importante do que o sistema imunitário na altura de decidir quem sobrevive ou não a essas doenças.

Tal como aconteceu com os corações e outros órgãos transplantados em Harvard, também na resposta às infeções parece ser fundamental a capacidade dos diversos órgãos em adaptarem o seu metabolismo, o seu modo de funcionamento, à ação do sistema imunitário. "Mais do que a capacidade de matar o patógeno (ou agente infeccioso), o segredo parece estar na tolerância ao mesmo", numa espécie de habilidade diplomática para negociarmos com o "invasor" uma forma de convivência em comum.

"Em termos mais práticos: nós temos os chamados órgãos vitais, o cérebro, coração, os rins, o fígado... Quando somos infetados, o sistema imunitário está a combater o agente patogénico, mas os órgãos vitais têm de continuar a funcionar. Se não conseguirem continuar a funcionar, não serve de nada eliminar o patógeno, porque nós morremos. E o que temos vindo a descobrir é que esses órgãos têm de adaptar-se ao que chamamos de stress causado pela infeção e fazer um processo de damage control. Este controlo de danos, para usar uma analogia naval, é tudo o que temos de fazer numa situação de emergência para o barco não afundar. É um SOS. O corpo para de fazer tudo o que é supérfluo para se concentrar no que é essencial", explica. "A adaptação metabólica é isto."

Essa ligação entre a reação aos transplantes e às infeções, como quase sempre acontece na ciência, foi sendo construída peça a peça, como um puzzle. "O que pensámos foi que se este mecanismo de reprogramação metabólica dos órgãos evoluiu ao longo de milhares de anos com o corpo humano, haveria de ter outro motivo que não os transplantes, que são uma coisa recente. Então apercebemo-nos de que onde isto tem mesmo relevância é nas infeções", explica Miguel Soares.

CitaçãocitacaoOs órgãos têm de se adaptar ao stress causado pela infeção e fazer um controlo de danos. Numa analogia naval, é o que temos de fazer numa emergência para o barco não afundar.

Mais: o heme-oxigenase 1, o tal gene que leva à produção de monóxido de carbono, não era o único com capacidade para influir nesta reprogramação metabólica. O investigador percebeu que "há uma rede, uma espécie de máfia de genes" que atua em vários órgãos para regular o metabolismo do indivíduo infetado. Na sépsis, por exemplo, a que Miguel Soares tem dedicado muitos anos de investigação, "há uma série de genes que são altamente induzidos (aumentam a sua expressão) em reposta ao choque sético".

Ora, utilizando modelos experimentais baseados no uso de murganhos (vulgo ratinhos), podemos analisar a expressão genética quase em tempo real nos vários órgãos, e através de manipulações genéticas "consegue-se testar funcionalmente se a expressão de um determinado gene é essencial para, por exemplo, o coração deixar de bater durante o choque sético". E isso, diz, "é um game changer". Um dado revolucionário que pode abrir portas a novas terapêuticas "que não se preocupem só em eliminar o patógeno como também em tratar este outro mecanismo de defesa que nos permite, no fundo, sobreviver", refere.

A sensação de descoberta na ciência pode ser "esmagadora", como recorda o investigador, desfiando o novelo que foi construindo. "Como é que quase independentemente do sistema imunitário há um outro sistema que decide se vivemos ou morremos? Há de ser importante, tem de ter relevância clínica." Foi esse o mote para avançar na procura dos segredos que se escondem por detrás deste sistema metabólico e que podem acrescentar ferramentas preciosas ao nosso kit de sobrevivência.

"Durante muito tempo pensou-se que a forma de lidar com os microrganismos era tentar eliminá-los, mas às vezes não funciona", diz. "A função do sistema imunitário é sentir a presença de patogénicos e matá-los, eliminá-los. E funciona às mil maravilhas. Tirando em alguns casos", sublinha o cientista, apontando exemplos como "a sépsis, a malária severa ou agora a covid-19, em que já percebemos que, nas pessoas que passam para as urgências e constituem casos graves, o problema delas não é tanto o vírus mas a resposta do sistema imunitário e o seu impacto no metabolismo".

Ou seja, frisa Miguel Soares, "a capacidade de a pessoa infetada sobreviver pode não ter uma relação direta com a capacidade de eliminar o agente patogénico". Mesmo que o sistema imunitário funcione, reconheça o agressor e produza anticorpos contra ele, o doente pode morrer nesse processo, caso a resposta imune afete o funcionamento metabólico dos órgãos tanto ou mais do que afeta o microrganismo invasor. O que realça a importância dessa via alternativa explorada pelo investigador do IGC, cujo trabalho sobre a "reprogramação metabólica como estratégia de defesa contra doenças infecciosas" já foi reconhecido e premiado por várias entidades nacionais e internacionais, desde a Fundação para a Ciência e Tecnologia à Fundação La Caixa, passando pelas prestigiadas bolsas ERC Advanced Grants, do Conselho Europeu de Investigação, e até pela Fundação Bill e Melinda Gates, além da própria Fundação Calouste Gulbenkian e da Câmara Municipal de Oeiras.

Ideia-base de todo o ecossistema de investigação liderado por Miguel Che Soares é a da tolerância à doença, conceito fundamental, de resto, do processo evolutivo das espécies. "Se nós formos completamente tolerantes a um patógeno, ele já não é um patógeno, não provoca doença. E isto tem que ver com os processos evolutivos", diz, recorrendo ao exemplo mais atual. "Isto não é como um filme mau de Hollywood. O vírus não nasceu em Marte, quer ser mau e vem atacar-nos. O agente patogénico, neste caso o SARS-CoV-2, o que quer é sobreviver. Ele já estava entre nós há muito tempo, mas estava lá adormecido nos morcegos, algures, porque os morcegos são tolerantes a este e outros vírus da família dos coronavírus, a eles não lhes causa nenhum transtorno. Ou seja, para o morcego ele não é verdadeiramente um patógeno. Evoluíram em conjunto (coevoluíram) e encontraram ali um equilíbrio. Se calhar o morcego até vive menos uns meses, deve haver um "preço" qualquer que ele "paga", mas chegaram a um acordo bom. Connosco ainda não chegou a acordo, porque nós nunca coevoluímos juntos", ilustra.

CitaçãocitacaoNuma septicemia, o metabolismo do nosso corpo reorganiza-se de forma a ser o fígado a fornecer a glicose necessária. Os doentes que morrem têm problemas de glicemia: ou glicose a mais ou glicose a menos.

A ideia de um estado de tolerância à doença começou a desenhar-se ainda em meados do século XIX, num estudo australiano sobre... trigo: "Eles estavam interessados em ter variedades de trigo que dessem mais sementes e aperceberam-se de que, quando infetadas, com a mesma infeção, havia umas subespécies que davam mais sementes, mais trigo, do que as outras. E chamaram a isso a tolerância à doença." Ora, a planta não tem, que se saiba, sistema imunitário clássico. "Tem um outro sistema de defesa contra a infeção que faz que, mesmo estando infetada, consiga viver com ela. É resiliência, tolerância." Durante muitos anos pensou-se que isso era um fenómeno exclusivo das plantas, até se perceber que acontecia também com os mamíferos.

Mais uma vez, a pandemia atual é um bom cenário para ilustrar este dilema entre infeção e doença. "Na covid-19, porque é que algumas pessoas têm o vírus mas não têm a doença? Porque têm tolerância ao vírus. As crianças são o melhor exemplo. São quase completamente tolerantes ao vírus", explica Miguel. E a diferença, diz, não está na carga viral: "Quando se vai aos pulmões delas e se vê a carga viral que têm, é semelhante à dos idosos que morrem. Mas o organismo da criança reage de maneira completamente diferente a este insulto que é ter aquele vírus. Por isso, um morre (o idoso), o outro (criança) quase nem dá por ela.", explica.

Na história, de resto, tínhamos já um famoso exemplo em "Typhoyd Mary" (Maria Tifoide), uma cozinheira irlandesa a trabalhar para famílias abastadas na Nova Iorque do início do século XX: "Na altura, surtos de febre tifoide infetaram dezenas de pessoas, e mataram mesmo algumas, e ninguém percebia o que se passava. O elo comum era a Typhoyd Mary. O que é que aconteceu? Ela era completamente tolerante à bactéria salmonela. Era portadora, não desenvolvia a doença, mas infetava. Era uma doente assintomática, como acontece agora com vários infetados na covid-19." A cozinheira Mary Mallon foi mesmo condenada a viver em quarentena forçada durante os últimos 23 anos da sua vida.

Os caminhos destapados por Miguel Soares nesta via metabólica já lhe valeram avanços importantes na compreensão de doenças como a malária ou a septicemia. Quando chegou a Portugal, em meados da década de 2000, para liderar um laboratório no Instituto Gulbenkian de Ciência, estabeleceu uma colaboração com a sua colega Maria Mota que também liderava um grupo no IGC, cientista reconhecida mundialmente pelo seu trabalho com malária, e decidiram experimentar se o gene que leva à produção de monóxido de carbono teria na malária cerebral, que tem elevada taxa de mortalidade entre as crianças, o mesmo efeito protetor verificado nos transplantes de órgãos em Harvard.

CitaçãocitacaoPassou-se de uma fase em que o problema era o agente infeccioso para outra em que era a resposta exacerbada do sistema imunitário e agora pensamos que a chave está no metabolismo.

"Parecia evidente que nós não teríamos um gene, partilhado por todos os animais e todos os organismos, por ele ter um papel na proteção de transplantes. Tinha de haver ali qualquer coisa antes. Esse gene tem de ter uma função primordial para algo sem o qual nós não estaríamos aqui hoje", recorda. "E bingo: todos os animais colocados nos aquários com monóxido de carbono a muita baixa concentração sobreviviam e os que ficavam cá fora morriam de malária cerebral."

Miguel avançou então para a sépsis, à qual passou a dedicar grande parte da sua atenção. Considerada "o cemitério da indústria farmacêutica", diz o investigador, pelos investimentos avultados sem retorno significativo até aqui, a sépsis é "um assassino silencioso" considerado responsável por até 20% de todas as mortes no mundo. Anualmente, segundo a OMS, são no mínimo 11 milhões de fatalidades atribuídas a esta doença infecciosa (sendo uma estimativa muto conservadora) e que resulta na falência generalizada de órgãos como consequência de uma resposta desregulada à infeção.

Na sépsis, "o mesmo sistema é importante, mas não é pelo monóxido de carbono. A heme-oxigenase-1 o que faz é agarrar num pedacinho de ferro que vem dentro de um anel chamado heme e libertar além do monóxido de carbono, um átomo de ferro, cortando esse anel. Apercebemo-nos então de que este ferro tem de ser guardado por uma outra proteína que se chama ferritina e descobrimos que a ferritina é absolutamente essencial para nos protegermos da sépsis", descreve. "E agora entramos no metabolismo. Quando não se conseguia guardar o ferro, a glicose descia e os ratinhos ficavam com hipoglicemia. Assim, descobrimos que este metabolismo do ferro regula o metabolismo da glicose, revelando que as duas vias metabólicas estão intimamente ligadas", acrescenta Miguel. "Logo, tem de haver aqui uma adaptação metabólica." Ou seja, "temos de adaptar o metabolismo do ferro para regular outras vias metabólicas, neste caso o metabolismo da glicose, que é essencial para manter os órgãos vitais a funcionar, neste caso o cérebro."

Durante uma septicemia, o metabolismo do nosso corpo reorganiza-se de forma a ser o fígado a fornecer a glicose necessária. Os doentes que morrem têm problemas de glicemia: uns têm glicose a mais, outros a menos. "Estes mecanismos que regulam a capacidade de o fígado produzir glicose são essenciais: não para matar o microrganismo, mas para fazer que os vários órgãos vitais possam continuar a funcionar", diz Miguel Soares. "E este equilíbrio metabólico é importantíssimo. É precisamente isto que estamos a descobrir", refere o investigador, cuja equipa está a estudar a tal rede de genes associados a essa reprogramação metabólica de forma a ser possível desenvolver novas estratégias terapêuticas focadas na prevenção da falência de órgãos. "Estamos a tentar perceber como é que os órgãos se organizam para manter níveis de glicose adequados para que a pessoa sobreviva à infeção, mas sem deixar que os microrganismos também utilizem também essa glicose para se reproduzirem. Esse é o truque."

Esta abordagem, totalmente disruptiva em relação à forma como se olha para a resposta à infeção, abre uma nova era. "Passou-se de uma fase em que o problema era o microrganismo invasor para outra em que o problema passou a ser a resposta imunológica exacerbada, e agora estamos a entrar numa nova fase em que achamos que o verdadeiro problema está no metabolismo dos órgãos", descreve o investigador. E isto, diz, "é uma revolução na maneira de aproximar esta temática". Uma nova forma de abordar o combate às infeções que ganha importância acrescida face a um "dos maiores problemas atuais da humanidade": a crescente resistência aos antibióticos.

Esta via metabólica abre "uma caixa de Pandora maravilhosa" que permite então alargar horizontes terapêuticos. Ou assim espera o investigador. A ele cabe-lhe esta investigação fundamental, "a escrita do código", para que outros, dedicados à ciência translacional e à ciência aplicada, possam explorar essas vias terapêuticas. "É como acontece agora com as vacinas revolucionárias de ARN mensageiro contra a covid-19. Se nos anos 60 do século passado os cientistas Sydney Brenner (ex-presidente do conselho consultivo do Instituto Gulbenkian de Ciência) e Francis Crick (ambos prémios Nobel) não tivessem aberto as portas para a descoberta de uma coisa chamada ARN mensageiro e para o que poderia servir, hoje não teria sido possível termos estas vacinas que protegem a humanidade", ilustra.

"O que eu adorava é que aquilo que descobrimos para os órgãos, para a malária, para a sépsis, pudesse beneficiar a humanidade. Esse é o sonho de qualquer cientista. O que nós encontrámos é tão forte, tão dramático, sobrevive-se ou morre-se, que acho que não pode ser ignorado", diz Miguel Soares, o "estrangeirado" (nascido na Bélgica, onde viveu 14 anos antes de ir para Harvard durante outros dez) de nome revolucionário (Che, homenagem dos pais ao revolucionário argentino) que espera poder estar a contribuir para um avanço importante na ciência. "Se no meu epitáfio pudesse ter lá escrito qualquer coisa como "descobriu como é que isso funciona", ou "sem ele se calhar não teria havido a cura para a sépsis", isso era brutal", admite.

rui.frias@dn.pt

Este texto faz parte de uma série de reportagens sobre ciência que o DN publica em agosto.