Como a herança genética pode ajudar a explicar as doenças que temos

Perceber a maior ou menor suscetibilidade de diferentes grupos populacionais face a algumas doenças é um dos focos do trabalho de Luísa Pereira, investigadora no i3S, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, do Porto. Geneticista populacional, é nos genes que procura respostas. Como a que lhe permitiu identificar uma maior ameaça de doença grave da Dengue para as populações europeias

Apesar da Dengue ser uma doença endémica em vários países do continente africano, tal como em outras zonas tropicais e sub-tropicais da Ásia e da América Latina, são raros os registos de surtos graves da infeção entre os africanos, comparando, por exemplo, com o que acontece no Sudeste asiático.

Num trabalho que publicou em parceria com uma equipa do Instituto Pasteur, em Paris, a investigadora Luísa Pereira descobriu que há uma razão genética para isso, identificando dois genes que parecem conferir maior resistência a pessoas com ancestralidade africana. E percebeu que, no polo oposto dessa tabela de risco, as populações de ascendência europeia têm uma combinação genética que os deixa mais suscetíveis a formas mais graves da infeção, um alerta importante numa altura em que as doenças tropicais se vão espalhando geograficamente por força das alterações climáticas e da globalização, e a presença do mosquito da Dengue já se fez noticiar em alguns pontos do sul da Europa, como em Portugal.

Perceber esta maior ou menor suscetibilidade de diferentes grupos populacionais face a algumas doenças complexas, como o cancro ou doenças infeciosas, ao longo dos tempos é um dos focos de investigação do Laboratório de Diversidade Genética que Luísa Pereira dirige no Instituto de Investigação e Inovação em Saúde i3S, no Porto. Ali procura-se, entre as combinações genéticas de diferentes populações humanas, perceber melhor a evolução da espécie e os mecanismos biológicos que lhe conferem proteção.

Luísa é, portanto, uma geneticista populacional. É nos genes que procura respostas. "Uso ferramentas genéticas para inferir a evolução da nossa espécie. Estou muito interessada em saber a nossa origem, como fomos evoluindo ao longo do tempo. Somos uma espécie "jovem", mas com cerca de 300 mil anos. Portanto, já tivemos algum tempo para ir acumulando diversidade genética", explica ao DN sobre o foco do seu trabalho. Para isso, a investigadora tem estudado várias populações mundiais com vista a identificar a história genética comum e perceber "como o nosso genoma também teve de se ir adaptando, por seleção, à medida que a espécie humana foi povoando e colonizando os vários continentes".

Fazemos estudos de associação genómica e usamos novas ferramentas genéticas para tentar identificar variantes no genoma humano que estão associados a determinada doença

O grupo que lidera no i3S estabelece uma ponte entre o estudo da população humana e a genética clínica. "Interessam-nos muito as doenças complexas em que há diferenças de suscetibilidade entre grupos populacionais. Fazemos estudos de associação genómica e usamos novas ferramentas genéticas que incluem milhares de variantes para tentar identificar variantes no genoma humano que estão associados a determinada doença. Interessa-nos muito perceber essa dinâmica da diversidade populacional em relação a cada doença", explica.

Neste trabalho de detetive à procura dos rastros genéticos deixados pela seleção natural da espécie - a teoria evolutiva trazida à luz pelo naturalista britânico Charles Darwin no séc. XIX - o ponto de referência é inevitavelmente a África subsariana, diz Luísa Pereira. "África subsariana é o paraíso da diversidade genética. E porquê? Porque a origem da nossa espécie foi ali, há 300 mil anos. Estivemos restritos a África até há 70 mil anos e foi um pequeno grupo indivíduos do leste africano, da zona da Etiópia, Sudão, que saiu em migração". Ou seja, toda a "gigantesca diversidade genética" do mundo atual saiu dali. "É o que nós chamamos em termos genéticos um bottleneck, um efeito de gargalo de garrafa gigantesco", refere.

Por isso, mesmo que hoje em dia tenhamos "já mais genomas de europeus e de asiáticos do que temos ainda de africanos", Luísa defende que "há ainda um esforço muito grande que a genética tem que fazer para caracterizar muito bem as populações subsarianas e a sua diversidade, tão grande quando comparada com as outras". E, acrescenta, "ainda nos falta caracterizar muita diversidade daqueles vários grupos que habitam nessa zona".

Além do mais, lembra a cientista, "África, ao longo deste tempo todo, esteve sob uma grande pressão de patogénicos e as seleções naturais que ocorreram no continente subsariano foram consideráveis comparando com outros locais". De resto, sabe-se hoje, por estudos efetuados a nível global, que "os maiores motores de evolução da nossa espécie têm sido os patogénicos (doenças infeciosas) e adaptações ligadas à dieta". Assim, "se estudarmos essa biodiversidade subsariana, de certeza vamos descobrir que mecanismos biológicos são eficientes para responder a algumas das doenças. É o melhor tubo de ensaio para a genética", reforça.

Os maiores motores de evolução da nossa espécie têm sido os patogénicos (doenças infeciosas) e adaptações ligadas à dieta

Foi o que aconteceu no estudo sobre a doença da Dengue, em que a equipa de Luísa Pereira conseguiu "identificar dois genes, com variabilidade nas populações da África subsariana, que os protegem contra as formas mais severas da infeção". Esses genes, o OSBPL10 e o RXRA, parecem ser o passaporte para indivíduos com ancestralidade africana serem menos suscetíveis à febre hemorrágica decorrente da infeção por Dengue, ao contrário das populações europeias ou asiáticas.

"São genes que estão envolvidos no metabolismo lipídico, o que é muito interessante, porque o vírus da Dengue para entrar nas células usa uma via diferente do SARS-Cov-2, por exemplo. O vírus da dengue entra através de uma chamada canoa lipídica", conta Luísa Pereira. Por isso, o metabolismo dos lípidos (gorduras) é muito importante quando o vírus da dengue entra nas células e se replica. "São genes reguladores desse metabolismo. Aliás, nós sabemos que geralmente os africanos têm um metabolismo lipídico que, comparando com os europeus, é um metabolismo mais saudável. Têm maior taxa de colesterol bom e menor taxa de colesterol mau, tal como menor taxa de triglicerídeos", acrescenta.

Ora, esse mecanismo protetor detetado nas populações com ancestralidade africana "pode ter sido desenvolvido precisamente através de uma pressão seletiva de patogenos (agentes infeciosos) que fez com que ao longo do tempo este padrão lipídico se tornasse mais protetor contra infeções". Mecanismo que os europeus e os asiáticos têm em menor proporção e, como tal, os deixa "mais suscetíveis" a possíveis surtos da Dengue, o que tem colocado em alerta as autoridades de saúde europeias.

Sendo os agentes patogénicos dos principais fatores de evolução da espécie, o facto de vivermos atualmente em pandemia provocada por um vírus infecioso pode ter consequências também ao nível da evolução da espécie? Até que ponto a covid-19 pode ser um fator de seleção natural? Do que se sabe até agora, Luísa Pereira não vê um grau de ameaça elevado, mas reserva cautelas face à incerteza sobre a evolução da pandemia.

De qualquer forma, frisa a investigadora, "para que os efeitos de seleção se produzam é preciso muito tempo, ao nível de espécie. E esse efeito é tanto maior ou menor quanto mais ou menos mortífero for o patogénico". Do que se tem visto, "o SARS-CoV-2 felizmente não é muito mortífero", salienta. E como a mortalidade se concentra especialmente em pessoas de idades mais avançadas, "menor o impacto sobre a espécie, porque afeta sobretudo em indivíduos que já passaram a idade reprodutiva".

Os patogenos, sublinha a cientista, "são muito mais graves quando matam em idades mais precoces, eliminando indivíduos que nunca vão transmitir o seu património genético". Por isso, em termos evolutivos, "a pressão será muito mais forte no caso do Ébola, por exemplo, do que no SARS-CoV-2", refere a investigadora, que desde março de 2020 também uniu o seu trabalho aos esforços coletivos para fazer face à covid-19, passando a contribuir para a sequenciação do vírus em Portugal e coordenando no i3S um biobanco com amostras de testes feitos ao longo da pandemia que "vai ser importante para analisar a evolução do vírus".

Somos mais misturados do que os povos do resto da Europa, devido à nossa proximidade ao norte de África e por estarmos sob influência do Grande Mediterrâneo, uma zona imensa de migrações ao longo dos tempos

De resto, também na covid-19 há já estudos que identificaram algumas variantes genéticas que modulam a suscetibilidade à doença e a casos graves da doença. Também aqui os estudos de associação genómica, conhecidos GWAS, podem ajudar a identificar pessoas com maior risco genético para doença grave. Num ensaio com dados de doentes portugueses, a equipa de Luísa Pereira registou uma proporção muito baixa de portugueses com fatores genéticos de risco para hospitalização ou doença severa.


A riqueza genética dos portugueses

Neste campo da genética populacional, por entre as pontas soltas que se vão juntando no grande puzzle da humanidade, sobra uma certeza: o conceito de diversidade, em termos biológicos, é de especial importância. "Uma espécie só consegue sobreviver se mantiver uma elevada diversidade. Porque uma espécie que está a perder diversidade genética fica cada vez mais homogénea deixa de ter esta capacidade de se readaptar a uma mudança ambiental e fica em perigo de extinção", justifica Luísa Pereira.

Ora, os portugueses são, neste campo, uma população privilegiada. "Somos mais misturados do que os povos do resto da Europa, devido à nossa proximidade ao norte de África e por estarmos sob influência do Grande Mediterrâneo, uma zona imensa de migrações ao longo dos tempos, desde o Neolítico. Por isso, sem dúvida que fomos sendo enriquecidos por diversidade de todas as civilizações que chegaram até nós, Gregos, Romanos, Judeus, Árabes, Fenícios... A isso, claro, soma-se o papel de Portugal nos Descobrimentos, que fez entrar na população portuguesa linhagens da África subsariana", refere a investigadora, co-autora do livro "O património genético português: a história humana preservada nos genes".

Essa diversidade pode traduzir algumas vantagens também no campo da suscetibilidade ou resistência a determinadas ameaças patogénicas. Luísa Pereira dá como exemplo "uma maior frequência na população portuguesa, quando comparado com outras populações europeias, do alelo associado a talassemias, que são doenças que se observam muito em África".

Os alelos são formas alternativas de um mesmo gene. Cada organismo tem dois alelos para cada gene. Quando esses alelos são idênticos, chamam-se homozigóticos, se são alelos diferentes, chamam-se heterozigóticos. "Neste caso, quando este alelo está presente em cópia dupla causa anemias e talassémias, mas quando está em heterozigotia aumenta a proteção contra a malária. E nós no sul de Portugal temos uma frequência muito mais elevada desse alelo, porque até meados do século XX tivemos malária em Portugal. Tínhamos o mosquito e o patogeno a ser transmitido. Com a introdução de diversidade subsariana na nossa população, os indivíduos que tinham esse alelo em heterozigotia estavam mais protegidos contra a malária, o que perpetuou a sua presença na nossa população".

Numa outra atividade que coordena, a Odisseia Genética, Luísa Pereira promoveu um estudo de ancestralidade dos portugueses interessados descobrir o seu "GPS genético". E encontrou algumas surpresas. Em particular, "um traço genético mediterrânico muito forte, quando comparado com outras populações europeias. O fundo mediterrânico é muito importante na nossa população", revela, confessando: "Para mim foi uma surpresa, estava à espera que mais gente do Norte do Portugal tivesse uma influência mais atlântica."

Portugueses têm um traço genético mediterrânico muito forte, quando comparado com outras populações europeias

Outra influência genética muito presente entre os portugueses é a ameríndia. "Sabemos que houve uma migração importante de portugueses para o Brasil, sobretudo homens solteiros, no século XIX, que depois regressaram. Provavelmente estes homens já trouxeram algumas mulheres do Brasil, com alguma mistura ameríndia, de tal modo que se foi espalhando pelo resto da população. Também não estava à espera de ver essa influência tão presente", conta a cientista, que abraçou também outra aventura genética mais "ambiciosa", a recriar a rota de circum-navegação de Magalhães.

O mapa genético da circum-navegação de Magalhães

O projeto foi financiado no âmbito das comemorações dos 500 anos de viagem do explorador português ao serviço da coroa espanhola e propõe-se a fazer um retrato da "diversidade humana no espaço da circum-navegação de Magalhães". No fundo, diz Luísa Pereira, "estamos interessados na variabilidade humana ao longo do espaço - da Europa, à América, Sudeste Asiático, África e o próprio grupo heterogéneo de pessoas da Bacia do Mediterrâneo que viajou na comitiva - e também ao longo do tempo, pela comparação de populações e suas dinâmicas desde o início do século XVI até ao presente".

"Para mim, geneticista populacional, o mais interessante na viagem é o encontro dos povos, numa viagem que passou pelos continentes todos", afirma. "Não só para ver que herança foi deixada pela tripulação, porque essa parou, mas mais todas as alterações, todas as migrações que foram introduzidas nesses locais ao longo dos últimos 500 anos. E que esta viagem, que foi a primeira de circum-navegação, de algum modo iniciou", explica a investigadora.

Nesta espécie de Descobrimentos genéticos, Luísa Pereira espera mapear as tendências de miscigenação no espaço da rota de Magalhães ao longo dos últimos 500 anos e evidenciar "que não há grupos estanques", seja nas movimentadas Molucas, que já então eram um importante entreposto comercial e de diferentes povos, seja na mais isolada Patagónia, então pela primeira vez percorrida por europeus. "Temos várias misturas, gradientes. E isso mostra que não estivemos isolados muito tempo. Mostra também quão importante são todos estes aspetos de diversidade. De um ponto de vista biológico, nenhum grupo populacional é melhor do que outro", acrescenta.

Há uma maior frequência na população portuguesa, quando comparado com outras, do alelo associado a talassemias, que são doenças que se observam muito em África

Com a recriação desta rota de circum-navegação, Luísa vai poder "identificar as seleções naturais desenvolvidas em determinadas partes do mundo, como elas migraram e como foram introduzidas noutras zonas do globo". Um exemplo já identificado tem a ver com a tal proteção natural que os africanos têm contra a Dengue severa, que se observa hoje em toda a América, onde há grande miscigenação decorrentes das rotas de escravos estabelecidas nessa época. "Nós observámos isto em Cuba, não diretamente em África. Porque em Cuba foi mais fácil observar que cubanos com maior ancestralidade europeia tinham doença mais grave do que cubanos com maior ancestralidade africana", refere.

Abrir caminho à medicina de precisão

A corrida mundial pelo sequenciamento do genoma humano, que envolveu milhões de dólares e centenas de laboratórios em todo o mundo, veio revolucionar o campo da genética e o universo dos cuidados médicos ao dispor do ser humano, abrindo as portas a uma medicina cada vez mais preventiva e personalizada.

Com o genoma sequenciado, a capacidade de ler milhares de genes e identificar alterações genéticas ou marcadores de suscetibilidade para certas doenças levanta um leque de possibilidades para antecipar diagnósticos e encontrar tratamentos. "Estamos agora na era da medicina de precisão, em que se carateriza o genoma de um indivíduo e consegue-se usar muita da informação que é retirada do seu genoma para levar a alteração de hábitos ou de estilo de vida, de forma a minimizar a propensão para esta ou aquela doença", diz Luísa Pereira.

Um "potencial enorme" que já está a ser explorado, por exemplo, em cancros familiares. "Quando sabemos que numa família há propensão para cancro da mama, já se faz um teste genético aos familiares e, por exemplo, as mulheres que tiverem uma probabilidade genética elevadíssima de virem a desenvolver um cancro da mama podem optar por fazer uma mastectomia", ilustra.

"Em termos de sequenciação do genoma é facílimo, é cada vez mais barato de se fazer com as novas ferramentas bioinformáticas, mas a informação que se retira desses testes ainda precisa de ser um bocadinho mais apurada", diz a investigadora, sobre um tema que suscita também fortes questões éticas como a da manipulação genética, levantando várias dúvidas sobre o que é ou não aceitável neste domínio.

Em Cuba observámos que indivíduos com maior ancestralidade europeia tinham formas da doença de Dengue mais graves do que os cubanos com maior ancestralidade africana

"Há muitas questões éticas. Eu nem ia tanto pela manipulação, porque a maior parte de nós, cientistas, não se interessa pela manipulação genética. No meu campo preocupo-me mais com outras questões éticas", refere a investigadora, apontando a aspetos como a confidencialidade no tratamento de dados ou a necessária sensibilidade na gestão da informação que é transmitida pela sequenciação de um genoma.

"Temos de ter cuidado com a maneira como a informação é transmitida à pessoa. Por exemplo, o facto de uma pessoa ter propensão para uma determinada doença, não quer dizer que vá ter essa doença. Lá está, na maioria dos casos falamos de doenças complexas, que resultam da interação de muitos genes entre si e alguns ainda não sabemos quais são. Além disso, há a interação com o meio ambiente, o estilo de vida que a pessoa tem... enfim, são ferramentas que podem ser muito benéficas, mas tem de se ter muito cuidado na maneira como se comunica", alerta.

Para Luísa Pereira, este "tem de ser um meio de diagnóstico acessório, enquadrado em contexto médico, e não ser feito como está a ser feito nos EUA, em que se pode pagar o teste a uma empresa e recebe-se os dados sem nenhuma informação adicional". "Depois as pessoas apanham sustos terríveis", lamenta a cientista. Transmontana, nascida numa pequena aldeia junto à Régua, Luísa cedo se deixou encantar pelas ciências e pela biologia, em particular o estudo das células. A genética foi paixão ao primeiro contacto, na faculdade. "Aí soube que era isto que queria fazer", recorda. O projeto de carreira, esse, diz, "está em constante evolução". Tal como a genética

rui.frias@dn.pt

Este texto fecha uma série de reportagens sobre ciência que o DN publicou desde agosto

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