Doentes com cancro e infetados com SARS CoV-2 produzem anticorpos contra o vírus

O SARS-CoV-2 invadiu o mundo no final de 2019 a partir da província de Wuhan, na China. E a 11 de março a Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciava o que mais se temia: uma pandemia. Nessa altura, Portugal começava a registar os primeiros casos de infeção e os hospitais organizavam-se para abrir portas e tratar uma infeção sobre a qual muito pouco se sabia.

No Hospital de Santa Maria, em Lisboa, o Serviço de Medicina Interna, mais especificamente a enfermaria 2-A, organizou-se e preparou-se para receber só este tipo de doentes. Um ano depois, continua a fazê-lo, mas a equipa médica soube, assim que chegaram os primeiros casos, que além de os tratar haveria algo mais a fazer. "Era nossa obrigação contribuir com investigação clínica e dar o nosso contributo científico no âmbito da infeção SARS-CoV-2", afirma Catarina Mota, a especialista em Medicina Interna que ajudou a montar o projeto levado a cabo por uma equipa de médicos do Hospital de Santa de Maria e de cientistas do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM). Um trabalho que já deu resultados - foi publicado recentemente na revista científica The Oncologist - e que teve como missão avaliar a reação de doentes oncológicos à infeção por SARS-CoV-2.

O objetivo era obter resultados que pudessem sustentar as decisões clínicas dos oncologistas. O que conseguiram, também graças à parceria com a ciência, a qual também só é possível por "a nossa instituição estar integrada no Centro Académico de Medicina de Lisboa, que estimula a formação clínica e a investigação. Portanto, quando começámos a ver estes doentes, a tratá-los e a acompanhá-los, sentimos que havia algo a fazer e numa colaboração mais estreita com a investigação científica, pois sabemos que é esta relação entre prática clínica e ciência que nos permitirá, no futuro, prestar melhores cuidados de saúde", refere Catarina Mota.

A partir daqui, e talvez porque a especialidade de medicina interna tem como característica "uma grande abrangência de conhecimentos e uma visão mais global, multidisciplinar e integrada do doente", como a define Catarina Mota, muito havia a fazer, quer no combate ao vírus, na forma de lidar com ele, quer no impacto que este estava a ter nos infetados, fossem eles doentes saudáveis, crónicos ou oncológicos.

O envolvimento dos internistas na abordagem e tratamento à infeção por SARS-CoV-2 era já grande deste ponto de vista e desde o início da pandemia, mas faltava o envolvimento científico para se saber mais. Foi então que surgiu este projeto, que, na verdade, partiu da iniciativa de um dos internos de oncologia médica, a fazer estágio no Serviço de Medicina Interna, Miguel Esperança Martins. Aliás, e como salienta a professora Catarina Mota, "este trabalho deve-se muito a todos os internos, quer de medicina interna quer de oncologia médica", sublinhando também que, desde o início, o projeto teve o apoio do "diretor do serviço, António Paz Lacerda, e da coordenadora da unidade, Sandra Brás, que estimularam o empenhamento". E foi então que começaram os contactos com a equipa de Marc Veldhoen, investigador principal do Laboratório de Regulação do Sistema Imunitário do iMM.

A proposta inicial apontou para a criação de um biobanco, com colheitas de amostras biológicas de doentes com SARS-CoV-2 internados na enfermaria 2-A, e numa altura em que "nem sequer tínhamos um projeto objetivo definido, mas sempre a pensar que futuramente iríamos poder beneficiar das amostras que fossem recolhidas para fazer uma série de estudos importantes que nos permitissem perceber melhor o comportamento da infeção".

O passo seguinte foi o da intensa revisão da literatura sobre a infeção, o qual, sublinha mais uma vez Catarina Mota, "foi um trabalho para o qual contribuíram, e muito, os internos de medicina interna e de oncologia médica", tendo sido nesta fase que se identificou haver um grupo de doentes sobre os quais havia muito poucos estudos e literatura que sustentasse a decisão médica: o grupo de doentes com neoplasias. O objetivo da investigação estava traçado.

Depois, foi desenhar o trabalho já em equipa com o iMM, abordar os doentes, para que dessem o seu consentimento, recolher amostras, analisá-las em laboratório e fazer o tratamento de dados. Um ano depois, o resultado está à vista: os doentes oncológicos conseguem produzir anticorpos e defender-se do vírus, independentemente da gravidade da sua doença base. Uma descoberta que todos esperam que já esteja a apoiar a prática clínica em relação a estes doentes, sobretudo quando há que tomar a decisão de iniciar, suspender ou manter as terapêuticas antineoplásicas.

Destaquedestaque"Foi um desafio enorme. Exigiu um investimento muito grande de tempo, físico, emocional e psicológico, no acompanhamento dos doentes, mas não nos demitimos da nossa obrigação de contribuir para a investigação científica e de tratar melhor os doentes."

Para a médica internista, "foi um desafio enorme". "Estávamos perante uma situação inédita, na altura ainda sabíamos menos do que agora do ponto de vista clínico e científico, e a exigência era a de que investigássemos em tempo real. Isto exigiu um investimento muito grande de tempo, físico, emocional e psicológico no tratamento e no acompanhamento destes doentes, mas não nos demitimos da nossa obrigação de dar também o nosso contributo à investigação científica e do nosso objetivo de tratar melhor os doentes."

E, segundo explicam, esta parceria teve, desde logo, uma vantagem: a criação do biobanco com amostras de doentes com covid-19. "O biobanco existente no iMM tinha apenas amostras de 2013 a 2018 e a recolha de amostras de doentes infetados com SARS-CoV-2 acabou por ser uma das grandes vantagens da parceria entre hospital e iMM, porque estas poderão agora ser utilizadas na resposta a novas questões."

É à volta de uma mesa no segundo piso do hospital, no gabinete da coordenadora da unidade para o internamento covid, que a nossa conversa com médicos e cientistas se desenrola. Afinal, foi ali que tudo começou, com a chegada dos doentes. Ao lado de Catarina Mota, os médicos internos de oncologia e de medicina interna Miguel Esperança Martins e Pedro Gaspar, e Marc Veldhoen, o investigador holandês radicado em Portugal, que assumiu a coordenação da investigação científica.

O primeiro, e talvez porque apanhou a pandemia em pleno estágio no Serviço de Medicina Interna, assumiu a coordenação clínica do estudo, desenvolvendo um papel importante no desenho das quatro questões para as quais se procuravam respostas. O segundo, teve igualmente um papel importante, mas na abordagem do doente e na recolha de amostras, já que estava, juntamente com Catarina Mota, na linha da frente no tratamento aos doentes. Mas para um e para outro, este trabalho foi uma experiência fundamental para quem vive a medicina, até porque esta, e nas palavras de Miguel Esperança Martins, "é uma ciência de vasos comunicantes com uma interligação cada vez mais definida entre os investigadores e os clínicos, que são também eles investigadores".

Foi então que se passou à abordagem do doente, para obter o seu consentimento e à recolha de amostras, de acordo com os critérios de seleção também previamente definidos. "Começámos por selecionar doentes positivos ao SARS-CoV-2, internados no serviço, mas com alguma heterogeneidade em termos de gravidade clínica", explica Catarina Mota.

Ou seja, "doentes com sintomas ligeiros e com sintomas mais graves para fazermos a recolha de amostras em dois momentos diferentes, na altura da admissão e ao fim de sete dias, o que nos permitiu ter amostras biológicas de doentes numa fase ligeira da doença e já numa fase gravíssima, porque alguns evoluíram para cuidados intensivos".

Em cima da mesa estavam quatro questões que surgiram pelo "interesse de se estudar mais profundamente a resposta imunológica dos doentes oncológicos ao longo do tempo", explica Miguel Esperança Martins, primeiro autor do trabalho agora publicado. Em primeiro lugar, "tínhamos que perceber qual era a resposta imune, capacidade de produção de anticorpos, por parte dos doentes oncológicos infetados por SARS-CoV-2.

Em segundo, que correlações poderia haver entre esta resposta ou ausência dela e o tipo de neoplasia e estadio e o cumprimento das terapêuticas, como quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia", especifica o jovem médico, continuando: "A terceira questão passou por compreender se esta resposta serológica estava relacionada ou não com uma melhor ou pior evolução do doente do ponto de vista clínico". E, por fim, "a quarta questão assentava na comparação direta entre os níveis de anticorpos dos doentes oncológicos e dos doentes não oncológicos. Havia que perceber se existiam diferenças ou não. E os resultados que obtivemos foram extraordinariamente interessantes", remata o mesmo.

O estudo envolveu 72 doentes, todos infetados com SARS CoV-2, dos quais 19 eram doentes oncológicos. A colheita de amostras para o Biobanco começou logo a 15 de março e estendeu-se até 17 de junho.

Ao fim deste tempo, começou a análise em laboratório pela equipa de Marc Veldhoen de todo o material recolhido pela equipa médica. A conclusão chegou meses depois: "Uma proporção plenamente significativa de doentes oncológicos conseguiram criar uma resposta a nível de produção de anticorpos considerada adequada", sublinha Miguel Esperança Silva.

Destaquedestaque"A criação de um biobanco foi uma das grandes vantagens desta parceria, já que o biobanco existente no iMM tinha apenas amostras de 2013 a 2018. A recolha de amostras a doentes com SARS-CoV-2 vai permitir dar resposta a novas questões."

Ou seja, "cerca de 58% dos doentes oncológicos conseguiram criar anticorpos e defender-se do vírus, independentemente da sua doença oncológica, do tipo de neoplasia e do estadio de gravidade". No estudo participaram doentes oncológicos com doença precoce, estadio 1 a 2, ou em fase avançada, estadio 3 e 4, e, no que diz respeito à produção de anticorpos, o que se verificou foi que a redução de anticorpos de um doente em fase precoce ou avançada da doença "não foi estatisticamente significativo". Além disto, "todos os doentes, que foram tratados da mesma forma para o SARS-CoV-2, reagiram bem aos tratamentos".

Miguel Esperança Martins explica que "o único fator que influenciou a produção de anticorpos foi o cumprimento da quimioterapia nos 14 dias antes da identificação da positividade à infeção", mas "outro resultado importante em relação à positividade foi o de que, independentemente da capacidade de produção de anticorpos e dos níveis de anticorpos destes doentes, não existiram diferenças na sua evolução clínica, o que é um resultado muito interessante, mas que deve ser interpretada com cautela, atendendo ao facto de termos uma amostra relativamente pequena".

Em relação aos doentes saudáveis infetados com SARS-CoV-2, que participaram no estudo, verificou-se que "os níveis de anticorpos produzidos por estes doentes eram superiores aos níveis produzidos pelos doentes oncológicos".

Estas são as quatro conclusões principais deste estudo e à pergunta sobre as implicações que vai ter na prática clínica, Miguel Esperança Martins responde: "O nosso objetivo era dotar os clínicos e os oncologistas de mais uma ferramenta para tomarem decisões a iniciar, suspender ou manter terapêuticas antineoplásicas, especificamente a quimioterapia, em doentes infetados com SARS CoV-2, e a partir deste estudo já o podem fazer de forma sustentada", diz, reforçando, no entanto, que o facto de "termos encontrado uma correlação entre a quimioterapia nos 14 dias previamente à documentação da positividade da infeção, não significa que desaconselhemos o início ou a manutenção da quimioterapia nestes doentes, pura e simplesmente estamos a adicionar algum corpo de conhecimento ou a sustentar melhor a decisão que os oncologistas têm de tomar neste contexto".

"O doente oncológico é um doente muito frágil, com especificidades muito peculiares e que à fragilidade de base associa-se a da infeção por SARS CoV-2. Portanto, a decisão de iniciar ou de manter a quimioterapia, como a radioterapia ou a imunoterapia, é uma decisão individualizada e de doente para doente", salienta.

Até este estudo, a decisão de iniciar, suspender ou de manter a quimioterapia era norteada pelo estado clínico do doente, pelos seus estados de fragilidade, pelo risco e benefício de iniciar ou de manter estas terapêuticas. Agora, já há um estudo em tempo real que pode sustentar essa decisão.

Uma parte muito importante do estudo foi o envolvimento dos doentes - que estes médicos caracterizam por serem grupos muito homogéneos, quer o dos doentes oncológicos quer o dos não oncológicos, já que a maioria, cerca de 60%, é do sexo feminino e com uma idade média de 58 anos.

"Houve um espírito de colaboração e de altruísmo enorme. As pessoas estavam preocupadas com a sua evolução clínica, mas com um grande espírito de combate a esta pandemia. Por isso, sempre que solicitados para participarem em estudos clínicos e científicos mostraram-se muito disponíveis, o que foi fantástico de ver, até porque houve uma relação muito próxima com estes doentes permitindo que fosse fácil abordar a questão do estudo com eles ", sublinha Catarina Mota.

O médico Pedro Gaspar diz mesmo: "Não houve um único doente que se tivesse recusado a participar no estudo, alguns estavam cansados e não faziam muitas perguntas, mas pediam "façam-me tudo para ficar bom" ou "investiguem-nos para melhorarmos". Na altura, não tínhamos muitas respostas e foi por isso mesmo que se avançou com o estudo, mas tudo lhes foi explicado."

DestaquedestaqueEste estudo já deu resultados. Neste momento, já há aprovação da comissão de ética do Centro Académico para expandir a investigação e estudar o efeito da vacinação em combinação com o cancro e o tipo de terapia do doente".

Do lado dos cientistas, Marc Veldhoen recorda que foi logo em março de 2020, com o primeiro confinamento e o fecho do iMM, que "começámos a trabalhar na resposta e a perceber a ajuda que, enquanto cientistas, poderíamos prestar ao país e aos nossos colegas, que estavam do outro lado do parque de estacionamento (o parque que separa os dois edifícios, o do Hospital de Santa Maria e o edifício da Faculdade de Medicina, onde se situa o iMM)". "Enquanto que alguns dos meus colegas começaram a parte do diagnóstico molecular à covid-19, o meu grupo de imunologia, em conjunto com outros cientistas de institutos aqui na região de Lisboa, começou por implementar um protocolo para a realização de testes de serologia. Mas quando o Miguel Esperança Martins nos contactou para este projeto, tínhamos todas as ferramentas para analisar as amostras dos pacientes", afirma, sublinhado que, no contexto da pandemia, era importante saber se os pacientes com certos tipos de cancro e em tratamento responderiam bem a esta infeção viral e se produziriam anticorpos. "Ao mesmo tempo, era também importante perceber em que condições de tratamento e em que tumores essa resposta era mais fraca", frisa.

Para o investigador holandês, radicado em Portugal, o impacto dos resultados agora alcançados é o mote para os próximos passos. "Estarmos neste campus, onde temos um hospital universitário, uma faculdade de medicina e um instituto de investigação possibilita este tipo de estudos de forma muito orgânica, já que é raro encontrar-se a possibilidade de estabelecer estas sinergias, permitindo que a investigação mais clínica e a investigação mais fundamental trabalhem lado a lado".

Este primeiro estudo já deu resultados, mas há há mais questões que estão a ser colocadas e que podem ter um impacto importantíssimo na forma como entendemos esta infeção e a podemos tratar. Neste momento, já exista "a aprovação da comissão de ética do Centro Académico para expandir o estudo e estudar o efeito da vacinação em combinação com o cancro e o tipo de terapia do doente".