À procura das diferenças entre cancros em adultos e crianças

O que é que o cancro de pele que mais afeta os adultos em todo o mundo tem em comum com um dos mais frequentes tumores cerebrais pediátricos? E quão distinto ou semelhante é esse cancro - o carcinoma basocelular - em pacientes adultos ou crianças? Há diferenças na biologia dos tumores e na resposta de cada organismo, dependendo da idade do doente? Estas são algumas das perguntas que movem a investigadora Adriana Sánchez Danés e a sua equipa, na Fundação Champalimaud, em Lisboa.

Quando se fala de cancro, one size doesn"t fit all. Ou seja, não há tamanhos únicos que sirvam a todos. E perceber as diferenças entre os cancros adultos e pediátricos é a missão a que se propõe nesta altura a investigadora catalã, em busca de respostas que permitam avançar para terapêuticas mais personalizadas e adequadas às crianças.

"Comparando a progressão e a resposta à terapia do cancro pediátrico e adulto" é o título do projeto de investigação que recebeu 250 mil euros de financiamento da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) para os próximos três anos. Para este projeto, Adriana Sánchez Danés vai utilizar o carcinoma basocelular, responsável por entre 60% a 80% dos cancros de pele e ao qual tem dedicado especial atenção há vários anos. "Se conseguirmos entender quais são as diferenças na biologia dos tumores, como os cancros se formam, como vão desenvolver-se, e se pudermos entender essas diferenças entre os cancros em adultos e em crianças, pensamos que vamos conseguir compreender também porque respondem de forma diferente às terapias. E percebendo isso, desde logo poderíamos desenhar tratamentos mais personalizados", reforça a cientista.

Nesta altura, diz, os cancros pediátricos ainda não são suficientemente estudados e as respostas terapêuticas acabam por refletir isso. "Por exemplo, na quimioterapia, o que se vê é que as crianças respondem melhor à terapia, os tumores diminuem e podem chegar a curar-se. Mas o que se passa é que muitas crianças que passaram por quimioterapia têm efeitos secundários de longa duração, que perduram por toda a vida. Há uma grande necessidade não só de desenvolver diferentes tipos de tratamentos que sejam específicos para diferentes tipos de tumor, mas também para diferentes idades dos doentes, para tentar evitar esses efeitos secundários", sublinha Sánchez Danés, exemplificando: "Sabe-se que a quimioterapia provoca efeitos na evolução cognitiva das crianças. O desenvolvimento do cérebro dessas crianças não se faz de forma igual à de outras. Podem ficar com défice cognitivo, défice de atenção... Com tratamentos mais específicos, adequados à idade do doente e às características dos tumores, poderíamos ter menos efeitos secundários."

Mesmo em tempos marcados por uma pandemia, poucos outros diagnósticos terão um efeito tão assustador quanto o provocado por essa palavra: cancro. Doença maldita do nosso tempo, é uma das principais causas de morte em todo o mundo, estimando-se que dez milhões de pessoas tenham morrido devido a algum tipo de cancro em 2020 - mais do dobro das mortes provocadas pela covid-19 até agora -, segundo a Agência Internacional para a Investigação sobre Cancro (IARC), a agência especializada da Organização Mundial de Saúde (OMS).

E se a incidência cresce nas faixas etárias mais velhas, a realidade mostra-nos que as crianças também não são imunes - os casos até aos 19 anos representam cerca de 2% da incidência mundial. Só em Portugal, há cerca de 400 novos casos de cancro infantil todos os anos. Em percentagem, pode parecer pouco relevante, mas a carga dramática é incomparavelmente superior e cada caso torna-se uma tragédia pesada não só para a vida de uma criança como de toda a família.

Uma terapia para os carcinomas basocelulares inoperáveis

Acresce a isso que o cancro infantojuvenil tem, na maioria dos casos, um comportamento biológico diferente daquele apresentado em adultos. "O que se sabe é que os cancros pediátricos têm bastantes diferenças em relação aos cancros em adultos. Desde a epidemiologia até à resposta à terapia", refere Adriana Sánchez Danés, que procura precisamente entender essas diferenças. Enquanto os tumores em adultos são fortemente influenciados pela interação com os carcinogénios presentes no ambiente, na infância os tumores são sobretudo de origem embrionária e resultam geralmente de alterações genéticas nas células.

Além disso, "os tumores em crianças ocorrem em tecidos que estão em expansão, em células que estão a crescer, a dividir-se muito ativamente. Pelo contrário, em adultos ocorrem quando os tecidos já chegaram ao seu formato final e as células já são menos proliferativas", aponta a investigadora espanhola, que está há cerca de dois anos na Fundação Champalimaud, depois de vários anos em Bruxelas, onde já desenvolveu vasto trabalho sobre o carcinoma basocelular, tendo feito uma descoberta importante: identificou um tratamento inédito para os carcinomas basocelulares inoperáveis, que constituem cerca de dois por cento dos casos diagnosticados.

"Há muitos doentes com esse tipo de cancro e a primeira questão é saber se é operável ou não. Na maioria dos casos é operável, mas existem alguns que não se conseguem operar e o que se faz normalmente é tratá-los com um fármaco, o Vismodegib, que é um inibidor da via de sinalização Hedgehog", explica a investigadora. Ora, e o que é uma via de sinalização? "Não é nada mais do que uma espécie de cascata de genes que estão conectados entre si. Se algum desses genes é ativado, gera o mesmo resultado, que é a ativação total dessa via de sinalização. E o que acontece quando esta via se ativa é que as células começam a dividir-se descontroladamente e formam tumores."

Ora, o carcinoma basocelular surge quando a via Hedgehog, que desempenha um papel importante durante o desenvolvimento embrionário, passa para esse estado de ativação descontrolada. Fechar, ou inibir, a atividade dessa via é o recurso terapêutico. No entanto, o que se nota na maioria desses casos inoperáveis é que mesmo que o tumor regrida durante o tratamento, há uma grande taxa de reincidência. "Ninguém percebia por que é que isto acontecia e nós decidimos tentar identificar a população de células que estava a resistir ao tratamento e a provocar reincidências", conta Adriana, revelando que constataram, através de testes em ratinhos, que existem pequenos grupos de células que persistem na pele durante o tratamento com o fármaco inibidor Vismodegib. "São células dormentes durante o período de tratamento, mas que, quando este acaba, começam a proliferar, conduzindo a recidivas", explica.

O que acontece com estas células é que apresentam uma ativação de outra via de sinalização: "a via Wnt, que rege muitos dos processos celulares e do desenvolvimento do nosso corpo, como a determinação do destino das células, a proliferação e a migração celular." Assim, Adriana Sánchez Danés decidiu usar também um inibidor dessa via Wnt (um outro fármaco também existente no mercado, mas que não foi formulado especificamente para o carcinoma) para atingir as células tumorais dormentes e descobriu que "ao combinar a inibição das vias Wnt e Hedgehog conseguíamos eliminar as lesões tumorais persistentes no nosso modelo animal", diz. A combinação dessas duas estratégias terapêuticas permitiu erradicar os tumores na maioria dos casos, sugerindo que aquelas células dormentes seriam responsáveis pela reincidência do carcinoma basocelular.

Transpondo esse conhecimento para o projeto atual de comparação entre os tumores em adulto e os tumores pediátricos, "o problema é que há muitas vias de sinalização que estão ativas durante o desenvolvimento. E não se pode inibir uma via de sinalização de forma sistémica", aponta Adriana Sánchez Danés. "Por exemplo, a inibição de Hedgehog não se pode usar em crianças e jovens, porque essa via de sinalização é importante para o desenvolvimento dos ossos. Se inibirmos essa via de sinalização os doentes vão ter problemas ósseos. E não queremos curar um tumor para depois termos um doente com um problema de crescimento ósseo", refere a cientista. Por isso, "é mais difícil encontrar terapias para crianças do que para adultos e há uma maior necessidade de gerar terapias específicas para doentes pediátricos", resume a investigadora da Fundação Champalimaud.

O que liga o carcinoma basocelular ao meduloblastoma pediátrico

Para o projeto da FCT a equipa de Adriana Sánchez Danés vai aprofundar o estudo sobre o carcinoma basocelular. Apesar de ser muito mais prevalente em adultos, "também há crianças que têm umas mutações genéticas, o chamado síndrome de Gorlin, que propiciam o aparecimento desses tumores em etapas muito precoces", conta. "Biologicamente, é um tumor que surge tanto em crianças como em adultos".

Em paralelo, no entanto, o laboratório de Adriana tem outra linha de investigação aberta, sobre outro tipo de cancro que é um dos tumores cerebrais pediátricos mais comuns: o meduloblastoma. "E porque decidimos estudar dois tumores que à primeira vista poderemos pensar serem muito distintos?" antecipa a investigadora, para responder de pronto: "Pois, basicamente porque têm um elemento em comum muito importante: têm origem nas mesmas mutações, nas mesmas alterações genéticas."

E que mutações são essas? "Tanto o carcinoma basocelular como o meduloblastoma surgem quando se ativa de forma anormal a via de sinalização Hedgehog. Esta via pode ativar-se através de distintas mutações. Há duas ou três que são muito frequentes: a mutação num gene que se chama Patched 1, noutro que se chama SMO, e também noutros que são os GLI. Mas todas essas mutações, desses diferentes genes, levam ao mesmo resultado, que é essa ativação descontrolada da via Hedgehog".

Se essas mutações ocorrem na pele, vão originar um carcinoma basocelular. Se ocorrem numa criança em fase de desenvolvimento, numa área do cérebro que é responsável por controlar o movimento, o cerebelo, vão dar origem a um meduloblastoma. "A mesma mutação, dependendo do sítio e da idade em que ocorra, vai provocar um desses tumores", reitera. "O que queremos estudar é como a ativação do mesmo gene, em dois tipos de células distintas, gera tumores tão distintos", acrescenta a cientista, esclarecendo que, neste caso, estudam um subtipo específico de meduloblastoma, conhecido por Sonic Hedgehog, um dos mais frequentes. "É um dos subtipos que se originam a partir da ativação desta via. Há outros subtipos que se originam a partir de outras vias. Nós focámo-nos apenas nesta".

E são várias as questões a motivar a curiosidade dos investigadores neste projeto: "São os mecanismos que geram o carcinoma basocelular os mesmos que geram o meduloblastoma? E se assim for podemos usar tratamentos similares? Os fármacos que se usam num também podem ser utilizados noutro? O que é mais importante para determinar o tratamento: o facto de as células de origem do tumor serem distintas (umas na pele, outras no cérebro), ou o facto de se iniciarem a partir da mesma via de sinalização? E se o mais relevante for a via de sinalização, isso permite tratá-los da mesma forma? É basicamente comparar dois tumores que são muito frequentes, tanto em adulto como em criança, e estudar se têm mecanismos em comum uma vez que têm origem na mesma mutação".

Compreender a heterogeneidade dos tumores

Saber como se originam estes tumores e porque é que algumas células resistem à terapia são etapas fundamentais para desvendar a melhor forma de lidar com eles. Desde logo, "é importante saber que nem todas as células do nosso corpo são suscetíveis de gerar um tumor", esclarece Adriana Sánchez Danés. Não só a presença da mutação genética vai determinar se o tumor se gera ou não, mas também as caraterísticas da célula que sofre a mutação. "Há estes dois elementos importantes: a mutação e a célula na qual a mutação se inicia. Queremos estudar isso: porque é que umas células são competentes para formar tumores e outras são resistentes. Quando se gera um tumor, ativa-se o oncogene e as células começam a dividir-se. Mas pode ser que um tumor progrida mais e seja muito mais invasivo do que outros. Queremos estudar que elementos, no ambiente dos tumores, potenciam que estes tumores cresçam e se tornem mais invasivos", refere a investigadora.

No fundo, procura-se entender o que determina o potencial tratamento, "se o tecido de origem (o órgão), o oncogene, ou uma combinação dos dois". A resposta pode ter um alcance mais amplo e ser aplicável a outros tumores. "Podemos tentar perceber se as biologias que observarmos nestes cancros pediátricos e de adultos são extensíveis a outros tipos de tumores pediátricos e de adultos. Ou seja, se há características que são típicas de tumores que se geram em tecidos em expansão, como acontece nas crianças, e outras típicas de tumores que se geram na homeostase, que é o estado de composição final dos tecidos, já em adulto", explica Adriana.

O que também é "super importante" perceber, diz, é que os tumores não são compostos por um único tipo de células: "não são homogéneos, são heterogéneos". E é "muito importante conseguir entender que tipo de células encontramos num tumor para podermos perceber, por exemplo, quando as tratamos, se todas as células reagem da mesma forma ou de forma distinta". Pode ser que uma célula morra com o tratamento, mas outra sobreviva. E aqui volta o tema das células adormecidas durante o tratamento do carcinoma basocelular. "Porque é que há umas células que estão adormecidas [no tratamento do tumor] e despertam depois para as recidivas? Já existiam e, como estão adormecidas, não respondem ao tratamento, ou é o tratamento que faz com que células que estavam ativas fiquem adormecidas?"

Assim se faz a ciência: cada pequena porta que se abre desvenda um rol de outras portas (questões) por abrir. Foi essa curiosidade que desde cedo incentivou Adriana Sánchez Danés a seguir os trilhos da ciência. "Sempre tive aquela curiosidade inata de querer saber porque é que as coisas são como são. Fazia muitas perguntas. E os meus pais sempre me incentivaram muito a isso também. Isso foi muito importante. São ambos professores, o meu pai de Filosofia, a minha mãe de História. Por isso, o ambiente em que cresci facilitou", recorda. Natural de uma pequena cidade da localidade de Girona a norte de Barcelona, "num sítio com muitos vulcões, muita vida natural", estudou biotecnologia em Barcelona, fez a tese de doutoramento sobre a doença de Parkinson e mudou-se para Bruxelas para estudar o cancro, "porque queria também mudar de ares e ter uma ideia mais geral da ciência". Foi lá que se dedicou ao estudo do carcinoma basocelular, que agora prossegue em Lisboa, nos laboratórios da Fundação Champalimaud, para onde se mudou em outubro de 2019.

"Quando terminei o pós-doutoramento comecei a pensar em criar o meu próprio grupo de investigação e, para ser sincera, senti falta do sol, porque em Bruxelas os dias são muito cinzentos", explica. O regresso ao Sul deu-se "com esta oportunidade na Fundação Champalimaud", onde, diz, encontrou "um local único, pioneiro no mundo do ponto de vista de tratamentos oncológicos". "Poder trabalhar num sítio com prática clínica, onde há doentes e amostras, é uma experiência muito valiosa", refere a catalã, que desde cedo soube que "queria tentar contribuir para melhorar um pouco a vida das pessoas". Para isso, é fundamental "tentar entender as doenças", diz.

É o que Adriana está a fazer agora também: tentar entender as diferenças entre um tumor pediátrico e um tumor de adulto. "É uma pergunta à qual ainda não sabemos responder. Há muita gente dedicada a encontrar terapias para um cancro em concreto, mas também é importante perceber quão diferente é quando esse cancro se gera em tecidos em expansão ou em tecidos já adultos. E nos tumores pediátricos há muita investigação por fazer", reforça.

Nos laboratórios da Fundação Champalimaud, Adriana Sánchez Danés contribui para esbater esse atraso. "Muitas vezes dizemos que uma criança curou-se de cancro, mas há efeitos secundários que não lhe permitem ter uma vida igual à de outros miúdos que não passaram por doença oncológica. E depois, nos casos de cancro pediátrico, não só há um impacto de longo prazo na vida da criança, como em toda a família ao redor", conclui a investigadora, determinada a contribuir para melhorar a vida de muitas dessas crianças.

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