É a nova cruzada científica: por que morrem 30% das mulheres com cancro da mama?

Porque é que o cancro da mama atinge mais agressivamente umas mulheres do que outras? Cientistas do iMM podem ter a resposta

O tempo não para nos laboratórios do Instituto de Medicina Molecular (iMM), em Lisboa. É ali que quatro projetos promissores em descobertas mundiais estão a ser desenvolvidos por investigadores que acreditam que a resposta para combater o cancro da mama pode estar na genética e no sistema imunitário. E à pergunta "para quando resultados?", a resposta é unânime: "Em ciência não há tempos. É preciso muita paciência", dizem-nos. O que só aumenta ainda mais a pressão, já que falamos da doença que mais atinge as mulheres em todo o mundo.

O relatório da OCDE "Health at glance: Europe 2016" deixa um alerta: "Uma em cada nove mulheres vai ter um cancro da mama e um terço vai morrer dele." Em Portugal, segundo dados fornecidos pela associação Laço, a doença regista todos os anos cerca de 6000 novos casos e 1500 mortes. Mas, de acordo com o documento da OCDE, também somos dos países que conseguiram reduzir a mortalidade nos últimos anos, o que pode ter que ver com o facto de cerca de 80% da população feminina estar rastreada - no resto da Europa só acontece entre 54% e 63% - e de grande percentagem de tumores ser detetada em fase inicial. Para os especialistas, a deteção precoce tem sido a chave para o sucesso no combate à doença, mas não chega. Os bons resultados alcançados não permitiram reduzir os cerca de 30% de mulheres que há muito continuam a morrer com cancro de mama metastizado. E esta é uma das cruzadas que a investigação científica tem agora pela frente: perceber por que há mulheres em que o tumor metastiza, ou seja, em que as células tumorais acabam por invadir outros órgãos além da mama, e outras não. Mas a esta cruzada associam-se outras, como a de perceber por que razão há mulheres que desenvolvem tumores mais agressivos do que outras, porque é que o sistema imunitário de umas responde melhor do que o de outras no combate à doença, até à possibilidade de identificar um teste genético que dê a cada uma um tratamento personalizado, de acordo com o tumor que desenvolveram e livrando-as de certas terapêuticas desnecessárias.

A presidente da associação Laço, Lynne Archibald, acredita que esta cruzada pela cura do cancro da mama pode estar no laboratório, no estudo das células e do ADN. "É preciso regressar ao laboratório, à origem de tudo. Só assim se poderá tornar o combate da doença mais eficaz. É nisso que acreditamos."

A Laço está a trabalhar em parceria com o iMM; criaram o Fundo iMM-Laço, que apoia estes quatro projetos - um deles já vem de 2015 -, mas em outubro serão escolhidos mais, que receberão o montante arrecadado nas ações realizadas durante este ano pela fundação. A cruzada "não terá fim...", afirma Lynne.

É assim há 17 anos, quando a associação foi criada, por um grupo de amigas de uma doente que não sobreviveu à doença. "Na altura, éramos cinco e achámos que não podíamos ficar indiferentes. Decidimos avançar com uma associação que angariasse fundos para investir no rastreio. Achávamos que essa poderia ser a chave de tudo. Se os casos fossem diagnosticados mais cedo, talvez tivessem mais hipótese de cura. Mas este tempo todo depois, percebemos que o número de mulheres que morrem com cancro metastizado não baixou dos 30%. Este número tem-se mantido, então achámos que devíamos virar o nosso apoio para a investigação, para os laboratórios onde se poderá conhecer a origem e os porquês da evolução da doença", explica ao DN.

Karine Serre, Sérgio Dias, Sandra Casimiro, Célia Carvalho e Catarina Silveira são os cientistas que lideram os quatro projetos que a Laço acredita que podem vir a combater o cancro da mama.

Karine Serre é francesa, tem 43 anos e há seis anos mudou para Portugal. Hoje é uma das investigadoras do iMM

Acordar o sistema imunitário

Karine Serre é uma francesa de 43 anos a viver há seis em Portugal. Desde essa altura que se tornou investigadora do iMM. E, neste momento, tem um objetivo: manipular o sistema imunitário. Sendo este um forte elo de combate ao cancro, é preciso perceber como é possível torná-lo mais forte para inibir o tumor. "Queremos acordar o sistema imunitário para o tornar capaz de eliminar o cancro da mama", explica de imediato. O grupo tem como objeto de estudo um tipo de células particulares, as células mieloides (como os macrófagos ou os neutrófilos), que são manipuladas pelo tumor para criar um ambiente que favorece o seu crescimento. Por isso, os investigadores querem ir ao interior destas células e descobrir como manipulá-las de forma que estas, em vez de ajudarem o tumor a desenvolver-se, o consigam combater.

"Há células mieloides em todo o corpo e o objetivo destas é proteger todos os órgãos, fazendo que estes funcionem bem. No início, e quando o tumor se instala, elas ainda o combatem, mas com o desenvolvimento da doença são manipuladas pelo tumor e vão inibir a ação do sistema imunitário. Elas acreditam que aquele corpo - o cancro - é um órgão necessário ao organismo e deixam-no desenvolver-se. E o que nós queremos é mostrar a estas células mieloides que aquele corpo é perigoso e que não têm de o ajudar."

A isto chama-se manipulação das células mieloides, que é possível de acontecer, comprovou a equipa de Karine Serre, que admite, no entanto, que "sabemos muito sobre como estas células se comportam como pró-tumorais, mas muito pouco como antitumorais". Neste momento, a equipa já está a trabalhar com modelos animais para analisar todos os genes das células mieloides e testá-las com o uso de terapêuticas estimulantes, para perceber como reagem e como se podem modificar, no sentido de combaterem o tumor.

A intenção de estudar estas células tem que ver com o facto de se ter percebido que os tratamentos através da imunoterapia só estão a funcionar para 30% a 50% dos doentes. Até agora, o combate ao cancro pela imunoterapia é dirigido aos linfócitos (um tipo de células do sistema imunitário definido como adaptativo) e não às células mieloides (que fazem parte do sistema imunitário inato). Daí, justifica a investigadora, considerarmos "importante trabalhar nestas células, pois acreditamos que é através da sua manipulação, em conjunto com a imunoterapia dirigida aos linfócitos, que se pode ter uma nova esperança na cura para o cancro".

Sérgio Dias tem 46 anos e há 14 que se dedica à investigação do cancro.

O trabalho começou há um ano, já chegaram ao modelo de funcionamento dessas células mieloides e até já têm alguns resultados. "Neste momento, já somos capazes de obter células com capacidade antitumoral", afirma, orgulhosa. O financiamento dado pelo Fundo iMM-Laço vai permitir isolar estas células, fazer diferentes abordagens, uma delas será a análise de todos os genes, para se obter informação sobre as proteínas que estão a ser produzidas por estas células. Se assim for, "acreditamos que poderemos perceber o que estas células estão a fazer, quais são os mecanismos que as regulam e identificar elementos que possam ser usados como alvos terapêuticos, para conseguir gerar células mieloides antitumorais de forma a poderem inibir, reduzir e até eliminar o tumor". Quanto a resultados, só daqui a dois ou três anos.

Uma viagem pelo ambiente tumoral

Sérgio Dias tem 46 anos, licenciou-se em Biologia na Faculdade de Ciências de Lisboa, doutorou-se no Cancer Research UK, em Londres, e tem um pós-doutoramento na Universidade de Cornell, em Nova Iorque. Há 14 anos decidiu regressar a Portugal e foi coordenar o serviço de investigação do IPO de Lisboa, onde esteve 11 anos. Há três aceitou um convite para o iMM e para ser professor na Faculdade de Medicina de Lisboa. No laboratório onde está a ser desenvolvido o seu projeto, o dia-a-dia começa e acaba com o estudo das células, desde os vasos sanguíneos até às células tumorais e imunitárias.

"Tentamos perceber como é que estes diferentes componentes comunicam entre si e de que forma permitem ou favorecem a progressão do tumor", explica ao DN. Continuando: "Todos nós temos um sistema imunitário inato, aquele que não reconhece nenhuma característica molecular específica, neste caso os tumores, e outro que definimos como o adaptativo. Quando tudo corre bem, é porque o adaptativo reconhece as características específicas do agente invasor e combate as células tumorais, matando-as e travando o crescimento do tumor. Quando tudo corre menos bem, é porque o sistema imunitário inato não reconhece as características do tumor e este vai progredindo. Ora, há vasos sanguíneos que se formam durante este processo de crescimento e que são diferentes dos vasos normais, nomeadamente na sua marca molecular. E o que nós nos propomos explorar é a relação que estes vasos estabelecem com as moléculas para se perceber se a marca que criam é contra ou a favor do tumor."

No laboratório, é criado um meio de cultura próprio para as células, a dos vasos sanguíneos e as do sistema imunitário. "Depois marcamos umas e outras para estudar a interação entre elas", explica-nos. Especificando: "Imaginemos que as misturamos e que se colam umas às outras, que umas passam por debaixo das outras, que umas crescem mais na presença das outras, e por aí adiante. Ao estudar esta interação talvez consigamos identificar os sinais que nos levem a perceber se há uma marca molecular que faz que as tais células do sistema imunitário, os macrófagos, não se tornem aliadas do tumor, mas que se tornem combatentes dele."

Sandra Casimiro está há dez anos no iMM, desde aí que se dedica à investigação na doença metastasica

Se este objetivo for alcançado - o de identificar a marca molecular que pode favorecer ou contrariar o crescimento do tumor -, é mais um elemento muito importante para a prática clínica, já que durante o diagnóstico será possível saber se um tumor tem condições para se tornar mais agressivo ou não. "Sendo possível adequar a terapêutica clínica e combater o tumor da melhor forma e o mais cedo possível", diz-nos.

A par deste projeto, Sérgio Dias lidera outros, todos na área da oncobiologia. Mas desta viagem pelo ambiente tumoral espera poder anunciar resultados dentro de um ano.

Quando a genética é a arma

A investigadora Sandra Casimiro tem 43 anos e dez de Instituto de Medicina Molecular. É bióloga de formação, que fez na Faculdade de Ciências de Lisboa, onde concluiu também o doutoramento em Biologia Molecular, e desde 2007 que estuda a proteína RANK (recetor ativador da via NFKB), o principal controlador da atividade das células que são capazes de remodular o osso. Acredita-se que esta proteína possa estar associada à metastização óssea, a mais frequente, no caso do cancro da mama metastizado, que ainda afeta cerca de 30% das doentes. "Estas mulheres acabam por desenvolver um tumor mais agressivo e, embora a sobrevivência até possa ser longa nalguns casos, cinco a dez anos, as metástases ósseas comprometem muito a sua qualidade de vida", diz-nos.

Nos últimos dez a 15 anos, tanto estudos portugueses como estrangeiros foram revelando que esta proteína não é só importante para a remodelação do osso como também para o desenvolvimento da glândula mamária e do cancro da mama, mas também já se percebeu que o efeito não é igual para todas as mulheres. "Sabemos que isto terá que ver com a génese das células que dão origem aos tumores. Há células que têm maior expressão de RANK a nível da glândula mamária e outras não. E, por isso, pensámos que pudesse haver diferenças na expressão da proteína RANK ou mutações que permitissem distinguir os vários tipos de cancro." Conseguir identificar se as mulheres com cancro de mama que desenvolveram doença metastática óssea tinham esta proteína modificada é o objetivo deste projeto, pois assim, mais uma vez, e ao nível da terapêutica, será possível adequá-la e direcioná-la para a prevenção da recidiva no osso.

Para chegar a estes resultados, a equipa de Sandra Casimiro estudou cinco mutações na proteína RANK num conjunto de 72 mulheres com cancro da mama seguidas no Hospital de Santa Maria. Estas mulheres desenvolveram todas metástases ósseas e 12% registavam uma das mutações. Embora estes 12% correspondam a um número reduzido de mulheres, apenas nove, o facto é que estas desenvolveram a doença de forma mais agressiva do que as outras. "Observámos um impacto muito significativo ao nível da metastização precoce e menor sobrevivência global. Estas mulheres morreram quatro vezes mais depressa do que as que não têm esta mutação", explica-nos a investigadora. Após esta análise preliminar, a equipa do iMM precisa agora de um conjunto maior de mulheres, com a informação clínica necessária, que permita fazer uma análise idêntica à que já fez para validar os resultados e determinar o verdadeiro prognóstico desta mutação.

Célia Carvalho é investigadora e professora de oncobiologia na Faculdade de Medicina. Neste projeto trabalha em parceria com Catarina Silveira. O objetivo é chegarem a um teste molecular que possa ajudar na deicsão da terapêutica

Para isso recorreu ao Hospital Universitário de Oslo, que tem um biobanco de ADN genómico de cerca de 1700 mulheres com cancro da mama e toda a informação de acompanhamento clínico durante 16 anos. "Foi muito bom encontrar este biobanco de ADN, já que é raro haver tanta informação clínica sobre um número tão grande de doentes", especifica. Neste momento, toda a investigação feita em Portugal foi transportada para Oslo e em breve "teremos resultados", diz Sandra Casimiro.

Depois desta primeira etapa, segue-se uma outra: a de perceber se a mutação registada nestas mulheres se altera nas células dos tumores. Para isso, esta equipa do iMM recorreu ao biobanco do Cancer Research UK e espera aprovação final para poder testar os resultados que vierem de Oslo num conjunto de cerca 450 amostras de ADN germinal e o correspondente ADN tumoral, "o que já é bastante significativo".

Sandra Casimiro divide o seu tempo entre o laboratório e a Faculdade de Medicina de Lisboa, onde ensina Oncobiologia. No iMM sempre esteve ligada ao grupo do professor Luís Costa, também diretor do serviço de oncologia do Hospital Santa Maria, que se dedica ao estudo da doença metastizada. Se tudo correr bem, a investigação agora em curso permitirá sinalizar à partida as mulheres que poderão ter um prognóstico mais grave, ou seja, sinalizar as doentes de risco. A partir daí, toda a vigilância e terapêutica terão de ter isso em conta. Com esta descoberta, espera-se que o número de mulheres que desenvolvem metástases e que têm menor probabilidade de sobreviver diminua.

Catarina Silveira tem 29 anos e é a mais jovem investigadora neste grupo

Teste para tratamento personalizado

Célia Carvalho tem 50 anos é investigadora e professora de Oncobiologia na Faculdade de Medicina de Lisboa. Catarina Silveira tem 29 anos, é a mais jovem investigadora de todos estes projetos, tem formação na área das Análises Clínicas, trabalha numa spin-off do iMM - a GenoMed -, onde fez mestrado em Biologia Molecular e Genética no IMM e agora está a desenvolver o seu projeto de doutoramento, que tem como base a sequenciação do ADN tumoral em circulação e do tumor.

Há um ano que Célia e Catarina trabalham em conjunto, mas em projetos separados. O resultado dos dois poderá levar a comunidade científica a alcançar algo "muito útil para a clínica". Para Catarina, a oportunidade de trabalhar com este projeto "é um desafio, e é uma honra poder dar algo à prática clínica", diz, esperando alcançar resultados até ao final do seu doutoramento, dentro de três anos. Integradas no grupo de investigação de Maria Carmo Fonseca, médica, investigadora e presidente do iMM, e de Luís Costa, diretor do serviço de oncologia do HSM, ambas esperam conseguir desenvolver, de entre os tumores diagnosticados em estádio inicial, um teste molecular que permita definir quais são os cancros de baixo risco que podem evitar tratamentos mais agressivos como a quimioterapia.

"O objetivo deste projeto é o desenvolvimento de um teste molecular que ajude realmente a distinguir os cancros com baixo risco de recidiva e que seja um apoio para a decisão clínica: tratar ou não com quimioterapia. Pretendemos que seja um teste não muito dispendioso, para que o seu valor seja aceitável para os hospitais, já que os testes moleculares de diagnóstico disponíveis atualmente são muito caros, não são comparticipados pelo SNS e, portanto, ainda não estão na prática clínica", explica Célia Carvalho.

Neste momento, Célia Carvalho está na fase de analisar peças de arquivo, tumores com dez anos, guardados no serviço de Anatomia Patológica do Hospital de Santa Maria, juntamente com a informação clínica dos doentes. "Sabemos o que aconteceu aos doentes nestes dez anos e vamos olhar para os tumores, para o seu ADN, e fazer a caracterização molecular que permitirá chegar a um teste que nos diga se aquele tumor é de baixo risco ou se tem um prognóstico mais grave, por exemplo, se tem um maior risco de desenvolver metastases." Com este estudo, o médico terá informação adicional para decidir qual a melhor terapêutica para aquela mulher.

Um teste que se pode dizer será um passo para a terapia personalizada, o que há uns anos, em medicina, era impensável. "O tratamento era para o todo", argumenta Catarina. O objetivo do seu estudo é conseguir desenvolver um método que seja suficientemente sensível para detetar as mutações no ADN tumoral que se encontra em circulação no sangue. "Estamos a trabalhar com linhas celulares para conseguir mimetizar uma amostra, que vamos diluindo em ADN "normal" para ver até onde conseguimos apanhar o ADN do tumor. A tecnologia usada chama-se sequenciação de nova geração, que permite sequenciar várias zonas do nosso ADN e do ADN do tumor em simultâneo. Assim, conseguiremos pesquisar todas as mutações para as quais existe terapia direcionada."

O tempo não para nos laboratórios do iMM. A ânsia de alcançar resultados é grande, uns podem consegui-lo dentro de um ano, outros em três ou quatro, mas o fim é o mesmo: um combate mais eficaz do cancro da mama, passo a passo a "caminho para a cura", como reafirma Lynne Archibald. Sobretudo para quem ainda não consegue ultrapassar a barreira da sobrevivência.

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