Alzheimer. Um mistério com mais de cem anos

Após décadas de esforço, as causas da doença de Alzheimer continuam a tirar o sono aos investigadores de todo o mundo. Existem várias hipóteses, mas nenhuma convence. São publicados dezenas de artigos científicos por hora, mas ainda há muito para saber sobre a doença que causa a morte das células e destrói a memória, o pensamento e o raciocínio.

Auguste Deter, de 51 anos, deu entrada no Hospital para Doentes Mentais e Epiléticos de Frankfurt, na Alemanha, a 25 de novembro de 1901. No dia seguinte foi examinada pelo psiquiatra Alois Alzheimer: "Como se chama? Auguste. Apelido? Auguste. Qual o nome do seu marido? Auguste, penso." Tinha falhas de memória, sentia-se desorientada, apresentava dificuldades em realizar as tarefas do dia-a-dia, como cozinhar. Tudo começou com ciúmes anormais em relação ao marido, e os sintomas foram piorando progressivamente.

Auguste D, como é conhecida na literatura científica, morreu cinco anos depois, vítima de uma pneumonia. Alois Alzheimer encontrava-se a trabalhar em Munique, mas não tinha conseguido desligar-se do caso, o que fez pedir que lhe enviassem o relatório médico e o cérebro da paciente. Ao microscópio, analisou-o à procura de respostas, e descobriu a existência de tranças/emaranhados neurofibrilares (formados principalmente pela proteína tau, que em circunstâncias normais tem como função manter a estrutura das células) e placas senis (depósitos de beta-amiloide, que deriva da proteína precursora do amiloide - PPA -, cujas funções se desconhecem) - que ainda hoje são consideradas as duas principais características da doença. Mas como é que estas se relacionam? Como é que podem interferir no processo de morte celular?

Passaram mais de cem anos desde a descrição feita por Alois Alzheimer desta doença neurodegenerativa, que afeta 47,5 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar de toda a investigação desenvolvida desde então, a patologia que causa a perda de memória - geralmente em pessoas com mais de 65 anos - ainda é um grande mistério. Por isso, se Auguste D fosse viva, provavelmente o prognóstico (em relação à cura) não seria muito diferente. É essa a crença dos especialistas ouvidos pelo DN, a propósito do Dia Mundial da Doença de Alzheimer, que se comemora nesta sexta-feira. Contudo, ressalvam, os meios disponíveis permitiriam dar à doente outra qualidade de vida.

Se Auguste D fosse viva, provavelmente o prognóstico (em relação à cura) não seria muito diferente.

"Há muito para descobrir. Sempre que abrimos uma porta - em relação à genética, aos medicamentos, aos problemas moleculares - há um universo à nossa frente", diz ao DN Celso Pontes, neurologista e coordenador da Comissão Científica da Alzheimer Portugal. Para o especialista, um marco importante na história da doença foi "a interpretação da existência de substância amiloide como fator primordial e não como uma coisa do acaso". Ou seja, passou a assumir-se que "havia um conjunto de mecanismos que davam origem à deposição de substância amiloide no cérebro dos doentes e que, no fundo, essa iria provocar um conjunto de alterações no cérebro que levariam ao seu mau funcionamento e, portanto, à doença".

Viveu-se uma era "amiloidista"

Esta descoberta foi a base da investigação que se fez nos últimos anos em todo o mundo. "Viveu-se uma era amiloidista, ou seja, grande parte da investigação foi orientada para a proteína beta-amiloide, e as terapêuticas em estudo também estavam dirigidas para esta. Mas agora começa a haver investigação que tem por objetivo chegar a fármacos que reduzam a deposição da tau", adianta Isabel Santana, diretora do serviço de neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) e coordenadora da consulta de demência, acrescentando que esta proteína tem sido pouco valorizada, mas sabe-se que "está diretamente envolvida na morte das células". Apesar de todos os estudos, prossegue, "continua a ser um mistério porque é que esta doença tem dois marcadores [a proteína tau e a proteína beta-amiloide] e a forma exata como se relacionam para desencadear a cascata de fenómenos patológicos que termina com a morte das células".

Em 1991, o cientista John Hardy desenvolveu a "hipótese da cascata amiloide", que começa com a formação de placas de amiloide, que conduzem ao aparecimento de tranças neurofibrilares, prossegue com a perda de função e morte das células nervosas e termina com os sintomas - a demência. Um marco importante para a compreensão da patologia, diz Celso Pontes, foi a identificação de mutações que estão na origem da produção excessiva daquela proteína e que explicam as formas hereditárias da doença de Alzheimer por parte deste cientista, além da doença de Alzheimer esporádica. Hoje, sabe-se que a doença, na forma hereditária, está associada ao gene da PPA e a outros dois - o PSNE1 e o PSNE2 - que também interferem na sua formação (excessiva).

Desconhece-se o princípio

"Infelizmente, faz-se imensa investigação, conhece-se alguns mecanismos de morte celular, mas não se conhece o princípio. Não se percebe qual é a causa para se poder atacar, pelo que não há noção para onde se deve seguir", lamenta Alexandre Castro Caldas, professor catedrático de Neurologia e diretor do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Católica Portuguesa. Embora os fármacos "atrasem um pouco os mecanismos de morte celular, não resolvem o problema, não mexem na progressão da doença".

Na área das terapêuticas, diz Isabel Santana, "não há medicamentos novos há 15 anos, apesar do enorme esforço dos investigadores básicos, clínicos e da indústria farmacêutica". O insucesso, explica, estará relacionado com o facto de ser "uma doença de última linha, é o fim de vida do cérebro". Há autores, indica, que defendem que, "se toda a gente tivesse uma esperança de vida de 114 anos, todos teriam a doença de Alzheimer". Se for considerada a evolução natural do cérebro, "compreende-se que seja difícil de tratar".

O insucesso estará relacionado com o facto de ser "uma doença de última linha, é o fim de vida do cérebro". Há autores que defendem que, "se toda a gente tivesse uma esperança de vida de 114 anos, todos teriam a doença de Alzheimer".

Recuando no tempo, Celso Pontes recorda o desenvolvimento dos medicamentos anticolinesterásicos, cujo objetivo é aumentar a disponibilidade de acetilconina (um neurotransmissor) no cérebro, com vista a aumentar a cognição. Foi o caso da tacrina, que acabou retirada do mercado, e de donepezilo, rivastigmina e galantamina, "que ainda hoje são comummente usados". "É uma medicação que ajuda, atrasa, mas não resolve. Não dispomos de nenhum tratamento que trave ou suspenda a doença."

Neste momento, adianta o neurologista, "há uma explosão de ensaios clínicos para tentar obter medicamentos inovadores e modificadores da história natural da doença". Uns são baseados na "hipótese da amiloide", e visam "reduzir a sua quantidade, impedir a sua formação ou acelerar a sua depuração"; outros tentam "favorecer a plasticidade das sinapses nervosas"; e "outros são modeladores de neurotransmissão".

Além da medicação para tratar os sintomas, existem estratégias que, segundo os especialistas, são tão ou mais importantes do que esta, e que estão relacionadas com os fatores ambientais ligados ao favorecimento da doença. "Em 2011, um estudo da Lancet Neurology concluiu que cerca de metade dos casos podem resultar da concorrência de vários fatores: diabetes, hipertensão de maioridade, obesidade, tabagismo, depressão, inatividade física e cognitiva." De acordo com os investigadores, se esses fatores de risco fossem reduzidos, seria possível prevenir um a três milhões de casos a nível mundial.

Será uma doença Inflamatória?

Com o aumento da expectativa de vida e como a idade avançada é o fator de risco mais importante, é expectável que o número de casos não pare de crescer. Em 2020, prevê-se que possa atingir 75 milhões de pessoas em todo o mundo. Para travar a doença, é preciso saber o que está na origem da mesma, e, apesar de terem surgido outras hipóteses além da amiloide, nenhuma está provada. "Sabe-se que há uma parte genética importante. Que há uma relação com o ambiente e cuidados de saúde. Mas também existem outros fatores que têm de ser considerados", diz Celso Pontes, coordenador da Comissão Científica da Alzheimer Portugal, que trabalha na informação e divulgação do conhecimento da doença, bem como no apoio aos doentes e aos familiares.

Castro Caldas dá um exemplo: a "hipótese infecciosa, que defende que a doença será causada por um agente infeccioso que não se sabe bem como atua". Será uma doença que se autopropaga no cérebro dos doentes? Também há quem considere que pode ser uma doença inflamatória. Pequenos passos têm sido dados, mas sempre inconclusivos. Celso Pontes questiona, ainda, se não existirão várias expressões da doença: "Embora a grande maioria dos doentes tenha como expressão as grandes perturbações da memória, há uns que têm mais alterações do tipo frontal, outros visuoespaciais. E há doentes com um curso da doença mais agressivo do que outros."

Atendendo a isso, é difícil dizer a alguém com um diagnóstico de Alzheimer o que pode esperar. Sabe-se que a doença começa com uma fase assintomática, em que as células cerebrais vão morrendo, mas sem sintomas. "É a chamada reserva cognitiva, que vai depender muito da capacidade intelectual da pessoa", sublinha a diretora do serviço de neurologia do CHUC. Depois começa por se manifestar em problemas de memória e, progressivamente, na perda intelectual de todas as funções: linguagem, decisão, orientação no tempo e no espaço. Há dificuldade em encontrar palavras, recordar o nome das pessoas, saber para onde se vai e como se faz. "Reflete-se na capacidade funcional para fazer as coisas (mais simples) do dia-a-dia. A pessoa perde a autonomia, e há uma evolução descendente até à incapacidade motora e ausência de comunicação."

A forma como se encara a doença é, no entanto, determinante para a sua evolução, que pode ser mais rápida ou mais lenta. "Depende se o doente vai ficar parado e num local sem estimulação ou se vai ser acompanhado, passear, ter estimulação", frisa o neurologista Celso Pontes. Além dos tratamentos para as alterações psicocomportamentais, há tratamentos não farmacológicos que fazem que a pessoa se sinta melhor, nomeadamente no que diz respeito a alimentação, atividade física, sono, controlo de doenças crónicas.

"Depende se o doente vai parar e ficar num local sem estimulação ou se vai ser acompanhado, passear, ter estimulação", frisa o neurologista Celso Pontes.

Por cá, o Museu Machado de Castro, em Coimbra, e a Associação de Alzheimer desenvolveram um programa de fruição e enriquecimento cultural dedicado aos doentes de Alzheimer e aos seus familiares adaptado a partir de um modelo proposto pelo Museu de Arte Moderna de Nova Iorque, que visa estimular as pessoas ao nível cognitivo, através da interpretação da arte.

A importância dos biomarcadores

Na evolução do conhecimento, Isabel Santana destaca a identificação de biomarcadores da doença, como sejam o doseamento das proteínas tau e B-amiloide no líquido cefalorraquidiano (colhido por punção lombar) e a tomografia de emissão de positrões (PET) com marcadores das mesmas proteínas (é possível visualizar a sua acumulação em certas áreas do cérebro in vivo), os quais "permitem ter praticamente a certeza do diagnóstico numa fase muito precoce". No laboratório de neuroquímica do serviço de neurologia do CHUC, desde 2002 que são investigados biomarcadores em amostras de líquido cefalorraquidiano. Inês Baldeiras, responsável pela unidade, diz que "quando as pessoas têm apenas queixas de memória, consegue-se prever se vão evoluir para demência de Alzheimer ou se se trata apenas de um esquecimento associado à idade ou a depressão, por exemplo". Os biomarcadores têm, portanto, "potencial de diagnóstico e de prognóstico".

Nos casos mais avançados, sobretudo quando o quadro clínico é muito típico de forma a não deixar dúvidas, não será necessário submeter a pessoa a exames invasivos ou tão dispendiosos. Mas serão cruciais em ensaios com novos fármacos em que é obrigatório um diagnóstico de certeza e mais ainda nos ensaios clínicos mais recentes e inovadores, dirigidos a pessoas sem sintomas, mas que têm uma grande probabilidade de desenvolver a doença por possuírem um perfil genético de risco - um destes ensaios decorre nos CHUC. "A próxima meta é desenvolver biomarcadores no sangue", adianta a também investigadora da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Se Auguste D desse entrada hoje num hospital, provavelmente o seu prognóstico seria semelhante, já que a doença continua a ser incurável. Contudo, os neurologistas contactados pelo DN acreditam que os mecanismos de que dispõem hoje lhes permitiriam dar-lhe mais qualidade de vida. Ainda que modesto, os tratamentos sintomáticos têm algum efeito. E a cura, ainda estará longe? "Pode acontecer um golpe de sorte que nos ajude, mas, por enquanto, andamos um pouco às voltas", considera Castro Caldas.

A propósito do dia mundial da doença, o neurologista deixa um grito de desespero como clínico: "É catastrófico o que está a acontecer em Portugal com as pessoas. Não há apoios para doentes e cuidadores, instituições de apoio, tipificação de cuidados continuados ou paliativos." Cada vez há mais doentes e, por cada doente de Alzheimer, há repercussões em outras três pessoas.

Isabel Santana diz que é expectável que "o plano nacional estratégico para a demência (que parece finalmente ter arrancado no nosso país com a nomeação de uma comissão responsável pela sua delineação) possibilite uma implementação e organização das estruturas assistenciais e de suporte aos doentes e cuidadores". Também se aguarda a aprovação do estatuto do cuidador informal, há tanto tempo solicitado por várias organizações de doentes. "E depois há todo o trabalho dos investigadores, médicos e empresas farmacêuticas - estima-se que sai um artigo por minuto sobre a doença de Alzheimer, um caminho de resiliência que mais tarde ou mais cedo nos levará a bom porto (a cura) - o caminho faz-se caminhando."

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